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DNA methylation 분석 #

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Category
Biology

DNA Methylation #

유전학에서 핵심이 되는 메커니즘이 DNA 염기서열이 바뀌는 돌연변이라면, 후성유전학에서 가장 중요한 역할을 하는 것은 DNA 염기에 메틸기(CH3-)가 붙는 메틸화(methylation)이다. DNA는 시토신(cytosine), 구아닌(guanine), 티민(thymine), 아데닌(adenine)을 포함하는 4개의 뉴클레오타이드 조합으로 만들어지는데, 시토신과 구아닌 두 염기가 나란히 존재하는 부위(CpG)에 메틸기(CH3)가 추가될 수 있다.

인간의 유전체의 경우 메틸화된 시토신은 전체 시토신의 3~4% 정도 존재하는 것으로 알려져있고, CpG의 메틸화 정도나 양상은 포유동물의 종에 따라 다르고, 조직에 따라서도 특이적으로 나타나는 것으로 알려져 있다.

DNA Methylation의 작용 원리 #

DNA 메틸화는 인체 DNA를 변형시키는 유일한 메커니즘으로 DNA 메틸기 전달효소(DNA methyltransferse, DNMT)에 의해 일어난다. 현재 포유동물 세포에서 3종류의 DNMT가 밝혀져 있는데, 가장 먼저 발견된 DNMT1은 세포분열과정에서 DNA가 합성될 때 DNA 메틸화 상태를 유지시키는 기능을 지닌 것으로 알려졌다. 추가로 발견된 DNMT3a와 DNMT3b는 새로운 메틸화를 촉매 하는 기능을 갖고 있는 것으로 분석된다.

DNA가 메틸화되면 이 부위에 메틸기와 결합(Methyl-Binding Domain, MBD)하는 단백질이 유도된다. 메틸기결합단백질은 현재 5종이 알려져 있는데, 이중 MeCP2, MBD2, MBD3는 히스톤 탈아세틸효소(HDAC1, HDAC2)등이 결합한 복합체와 반응한다. 여기서 히스톤 탈아세틸효소는 DNA를 감싸는 염색질을 구성하는 단백질 히스톤에서 아세틸기를 제거해 버린다. 또한 메틸기결합 단백질은 히스톤을 메틸화시키는 효소(HMT)도 함께 유도한다. 결국 DNA 메틸화는 히스톤을 변형시키고 염색질을 리모델링시켜, 유전자 발현이 억제되는 결과가 나타나는 것이다.

DNA Methylation과 암(Cancer) #

암 억제 유전자에서 발생하는 과다한 메틸화는 유전자 발현을 억제하기 때문에 암을 유발하는 원인으로 지적되고 있다. 암세포에서 관찰되는 유전자의 메틸화는 메틸기전달효소의 활성보다는 히스톤 변형이나 염색질 리모델링에 의해 전사과정이 억제되고 있는 것으로 볼 수 있다. 결국 유전자 전사과정의 후성학적 조절 메커니즘은 첫번째-DNA메틸화, 두번째-히스톤 탈아세틸화에 따른 변형, 세번째-염색질 리모델링 등 세가지 서로 다른 메커니즘이 밀접하게 연결된 것이라는 사실을 알 수 있다.

암 조직 특이적 메틸화 DNA #

암 조기진단용 표적으로 사용되는 암 조직 특이적 메틸화 DNA는 기존의 알려진 바이오마커들에 비하여 다음과 같은 장점을 가지고 있다.

  1. mRNA나 단백질과는 달리 생체 밖에서 쉽게 부서지지 않아 비침습적 진단을 위한 환자의 체액에서 분리할 때 상대적으로 높은 안정성 유지
  2. 또한 단백질과는 달리 PCR 증폭이 가능하므로 환자 샘플 내에 존재하는 극미량의 메틸화 바이오마커 DNA를 효과적으로 검출할 수 있음
  3. 돌연변이, mRNA 및 단백질 마커는 암 진단 시 정확도를 높이기 위해 동시에 여러 개의 마커를 필요로 하나, 메틸화 바이오마커는 단일 유전자로 암 진단이 가능하며, 시료의 순도에 크게 영향을 받지 않음
  4. mRNA나 단백질은 암과 상관없는 감정, 생리적 또는 병리적 요인의 변화에 따라 바이오마커의 양이 변함. 반면에 DNA 메틸화는 생체 내에서 이러한 변화가 없기 때문에 검출의 재현성이 높음
  5. 유전자 돌연변이, mRNA 그리고 단백질에 비하여 특정 암에 대한 특이성이 높음
  6. 다른 마커와는 달리 전암병변이나 조기암에서 발생하기 때문에 조기진단이 가능함
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