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Staphylococcus #
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Biology

Staphylococcus(포도상구균) #

Staphylococcus(포도상구균) 특징 #

Staphylococcus(포도상구균)은 미크로코쿠스과(Micrococcaceae)의 한 속에 딸린 세균으로, 황색포도상구균(S. aureus), 표피(종)포도상구균(S. epidermidis), 비병원포도상구균(S. saprophyticus)의 세 종류가 있다. 현미경으로 보면 포도송이 모양(Staphylo:포도의 송이 모양, coccus:구균)과 같이 연속된 균괴를 형성하는 그람 양성균으로 포도당을 혐기적으로 분해하여 산을 만든다. 예전에는 고형배지에서 배양했을 때에 생산되는 색소의 차이에 의하여 황색 포도상구균, 백색 포도상구균, 레몬색 포도상구균의 3종류로 구별했으나, 지금은 병원성에 관계가 깊은 코아글라아제 생산능과 마니트분해능을 기준으로 하여, 두 가지가 양성인 것을 황색 포도상구균, 두 가지가 음성인 것을 표피 포도상구균이라고 한다. 병소에서 분리되는 포도상구균의 대부분은 황색 포도상구균에 속한다. 포도상구균은 여러 가지 용혈소를 생산하는데, 특히 황색종은 α 용혈소·엔테로톡신을 생산하며, 황색포도상구균은 일반적으로 국부적 질환을 일으키는데, 때로는 패혈증(敗血症)과 폐렴의 원인이 된다.

사람의 약 30%는 코점막 및 피부와 인후두 부위에 서식하고 있을 뿐만 아니라 공기 중 혹은 실내 먼지에 포함되어 다양한 병원성 감염을 유발한다고 알려져 있다. 평상시에는 사람에게 피해를 주지 않지만, 혈관으로 들어가면 균혈증 및 패혈증을 일으킬 수 있고, 음식으로 들어가면 독소를 만들어 식중독을 일으키게 된다.

페놀이나 염화수은 같은 화학 살균제에 다른 세균보다 강한 저항을 가지며, 임상에서 가장 흔히 접하게 되는 병원균으로 건강한 성인의 비강 내에서 발견이 되며 타인에게 잘 전파되어 병원 내 감염의 주요 원인균으로 작용한다.

최근에는 그람 양성균인 포도상구균이 세포 밖 소포체를 생성할 수 있으며 포도상구균 유래 세포 밖 소포체가 아토피와 같은 염증을 위한 원인 물질로 작용할 수 있다는 것이 보고되었다.

Staphylococcus(포도상구균)의 항생제 내성 #

Pennicillin, Methicillin 등 항포도구균 항균제는 항균력이 우수하여 감염증의 주요 약제로 사용되어 오다가 1940년대에 일부 균들이 Pennicillin에 내성을 가지게 되었고 1950년대에 들어와서는 tetracycline, chloroamphenicol 및 erythromycin에 내성인 S.aureus가 나타났다. Methicillin이 등장한 지 일 년 후인 1961년에 Methicillin에 내성을 나타내는 포도상구균이 보고되었다.

세균 세포는 동물 세포와 달리 세포벽으로 둘러싸여 있어 매우 높은 세균 내 압력을 유지하며 살아갈 수 있다. 이렇게 세균이 생존하는데 필수적인 기능을 하는 세포벽의 합성을 억제하게 되면 내부의 높은 삼투압으로 인해 세균 원형질이 밖으로 빠져나와 세균은 파괴된다.

포도상구균이 베타락탐계 항생제(페니실린, 세팔로스포린 등) 약물에 내성을 가지게 되는 것은 Pennicillin-binding protein(PBP)2'이라는 새로운 세포벽 합성효소의 생산이 주된 원인이다.

B-lactam은 PBP에 결합하여 그 작용을 억제함으로써 세포벽 형성을 막는다. S.aureus는 5가지 PBP를 보유하는데, MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)와 MRSE에는 PBP2a(PBP2')라는 다른 PBP가 추가로 존재한다. 이는 B-lactam에 대한 친화성의 감소로써 내성을 가지게 되어 B-lactam을 유지해도 MRSA와 MRSE는 지속적으로 세포벽을 생산할 수 있다.

MRSA 치료제 #

MRSA(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus) 감염의 치료는 신속한 원인제거와 적절한 항생제 사용이 중요하다. Vancomycin이 여전히 가장 효과적으로 추천되는 항생제이나 치료 실패 시(특히 균혈증 동반된 경우) daptomycin, ceftaroline 같은 새로운 항생제를 단독 혹은 병합요법으로 고려할 수 있다.

감수성이 있다면 연구가 가장 많이 되었고 치료 효과가 확인된 rifampin과 quinolone계 항균제 병합을 고려한다. 내성이거나 부작용 발생 시 rifampin-fusidic acid 병합이나 이외 clindamycin, TMP-SMX와 병합도 사용할 수 있다. 병합요법을 사용할 수 없을 때는 새로운 계열의 quinolone, clindamycin, TMP-SMX, linezolid 등의 단독투여도 고려할 수 있겠다.

Vancomycin #

MRSA에 의한 중증 감염증에서 가장 효과적으로 사용할 수 있는 항생제는 vancomycin이며 우선적으로 추천되는 항생제이다.

Vancomycin에서는 이 중 AUC(area under curve)/MIC(minimum inhibitory concentration)가 가장 중요한 지표로 AUC/MIC를 최소 400 이상으로 유지해야 좋은 치료 효과를 기대할 수 있다. AUC/MIC를 높게 유지하는 것이 중요하며 원인균의 MIC가 상승하면 AUC 또한 상승되어야 한다. 최근에 분리되는 MRSA균주들의 MIC는 1 또는 2 μg/mL로 증가되어 있는 경우가 적지 않아 AUC/MIC를 400 이상으로 유지하기가 어려운 경우가 있고 이로 인해 vancomycin 치료 실패의 위험성이 증가하고 있다.

Vancomycin에 대한 감수성 저하 MRSA의 위험인자로 베타락탐 또는 vancomycin의 반복적인 사용, 고령, 당뇨병, 만성 신부전, 정형외과 기구감염 등이 알려져 있다. Vancomycin을 투여하는 경우 therapeutic drug monitoring을 해서 용량을 조절하는 것이 필요하다.

Teicoplanin #

Teicoplanin은 vancomycin과 항균력과 효능이 비슷한 glycopeptide이다. MRSA균혈증 치료 시 초기치료로 사용하기도 하지만 근거가 부족하여 vancomycin을 사용하기 힘든 경우 대체로 사용하는 경우가 많다. 신독성 발생에 대한 우려로 vancomycin 대신 teicoplanin을 투여하는 경우가 있는데, 적절한 용량을 결정하기 어려워 중증 감염증에서 teicoplanin을 사용할 경우 주의가 필요하다. 최근 메타연구에서 충분한 용량을 사용한 경우 vancomycin에 비등한 결과를 보였다.

Linezolid #

Linezolid는 oxazolidinone계 정균 항생제로 50S ribosome subunit와 결합하여 단백질 합성의 초기 단계를 방해한다. 이러한 새로운 기전을 통한 작용 때문에 linezolid는 기존의 항생제들과 교차내성을 갖지 않는 장점이 있다.

Linezolid는 정맥 및 경구투여가 가능한데, 100% 경구 흡수율을 보인다. 혈중 단백결합률이 낮아서 조직 투과가 좋다(피부 및 연조직, 폐, 신장, 간, 뇌척수액). vancomycin, teicoplanin에 치료 실패한 경우 또는 부작용 발생한 경우 사용 가능한 항생제이다.

Vancomycin과 달리 폐 상피조직액에 고농도로 도달하여, 특히 MRSA 폐렴에 대해서 vancomycin보다 우월한 치료효과를 보고한 연구들이 있어 vancomycin 신독성 등의 부작용을 고려한다면 MRSA 폐렴에서 linezolid의 사용을 고려해볼 수 있다.

Quinolone계 항균제 #

Quinolone계 항균제는 생체이용률이 높고 부착된 세균에도 작용하며 뼈에도 잘 침투한다.

MRSA감염증에 단독으로 치료하는 경우 내성균주가 쉽게 선택되어 감염의 재발이나 치료 실패를 초래할 수 있어 다른 항균제와 병합하여 투여하는데 rifampin과 병합이 권장된다

Rifampin #

Rifampin은 생체이용률이 높고 여러 가지 조직과 생막을 잘 침투하는 살균제제이다. 통상적인 상태보다 MIC가 10-100배 더 높은 제자리성장기에 있는 부착된 포도알균도 효과적으로 제거할 수 있다. 이런 장점으로 인공관절염이나 금속고정물이 삽입된 골수염 치료에 반드시 필요한 약제이다.

Rifampin은 RNA중합효소의 표적부위에서 한단계만 돌연변이가 생겨도 내성이 쉽게 유발된다. 단독으로 투여하면 안 되고 내성 발현을 줄이기 위해 다른 항균제와 병합치료(fusidic acid, quinolone)가 권장된다.

Trimethoprim-sulfamethoxazole #

Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMX)는 경구 흡수율이 우수하고 황색포도알균에 살균력이 있어 과거에는 다양한 감염증 치료에 사용되었으나 내성균주의 확산으로 사용이 줄고 있으나, CA-MRSA에 내성이 드물다.

세포 외에 thymidine이 많아지면 세균이 TMP-SMX 작용기전을 우회하기 때문에 혈관내 감염이나 고름집이 있거나 괴사조직이 많은 감염에 사용하면 안 된다. 만성골수염과 같이 세균부하가 적은 감염증 치료에 적합하다.

장기간 고용량으로 사용 시 피부발진, 골수 억제, 전해질 이상 등의 부작용이 생길 수 있다.

Clindamycin #

Clindamycin은 대부분의 CA-MRSA에 감수성이 있고 독소를 억제하는 능력이 있다.

CA-MRSA 감염증을 clindamycin으로 치료할 때 유도형 내성이 문제가 될 수 있어 주의가 필요하다. 항생제 감수성검사에서 clindamycin에 감수성을 보이더라도 erythromycin에 내성을 보이는 경우는 유도형 내성이 있는 균주(MLSb형)로 치료 도중에 내성이 발현하여 부적절한 치료 결과로 이어질 수 있다. 골관절염에 단독으로 혹은 다른 항균제와 병합하여 장기간 치료제로 권장되고 있으나, Clostridium difficile 관련 질환이 발생가능하여 주의가 필요하다.

Fusidic acid #

Fusidic acid는 항균범위가 좁은 단백합성억제제로 주로 포도알균에 항균효과를 나타낸다. 내성균이 자연적으로 나타나므로 내성균 발현을 줄이기 위해 다른 항균제와 병합치료가 권장된다.

Fusidic acid는 포도알균에 의한 급만성골수염, 관절염, 기타 정형외과감염 등의 골관절염 치료에 오랫동안 사용되어 왔다. MRSA에 의한 피부 연조직 감염이나 골관절감염 치료에 초기 vancomycin 투여 후,rifampin-fusidic acid병합이 사용되고 있다.

Tetracycline #

Tetracycline은 CA-MRSA의 88%의 감수성을 보였으며 CA-MRSA 감염증의 83%, CA-MRSA에 의한 연조직 감염증의 93%에서 치료 성공률을 보였다. Tetracycline에 비해서 doxycycline이 황색포도알균에 대한 항균력과 경구 흡수율이 좋은 장점이 있다.

Tigecycline #

Tigecycline은 glycylcycline 계열의 새로운 정균 항생제로 그람양성, 그람음성(Pseudomonas sp. 제외) 및 혐기균에 항균력을 가진다.

동물 실험에서 골조직, 신장, 뇌척수액등에 우수한 조직 침투력을 보였으며, 복합성 피부 및 연조직 감염에 대한 임상연구에서 86% 임상적 치유율을 보이며, vancomycin 및 aztreonam 병합 치료군과 효과에서 차이가 없었다.

균혈증을 포함한 중중감염에 사용시 비교군보다 낮은 혈중농도와 높은 사망률을 보여 추천하지 않는다. Warfarin 혈중농도를 높일 수 있어 동시 투여 시 주의를 요하며 주요 부작용으로 경도의 오심과 구토가 있을 수 있다.

국내 미출시 MRSA 항생제 #

  • Daptomycin

Daptomycin은 그람양성균에 대한 항균력이 우수한 최초의 cyclic lipopeptide 계열의 항생제로 2003년 미국 식품의약국 승인을 받았다.

황색포도알균에 의한 혈류감염 및 우측심내막염 환자의 치료에 있어 기존의 nafcillin 또는 vancomycin과 대등한 효능을 보였다. Vancomycin에 대한 MIC가 높거나 균집락이 많은 감염에서 vancomycin보다 치료성적이 좋아 사용을 고려할 수 있지만 전향적 폐렴 연구에서는 ceftriaxone에 비해서 효과가 의미 있게 떨어져 연구를 조기에 중단하게 되었는데, 폐 계면 활성제에 의해 분해되고 폐 조직 투과력이 좋지 않아 호흡기 감염 치료에는 권장되지 않는다.

  • Telavancin

Telavancin은 가장 최신의 2세대 glycopeptide (semisynthetic lipoglycopeptide) 항생제로 반감기가 길어 하루 1회 투여가 가능하고 조직 투과력이 향상되었다.

복합성 피부 및 연조직 감염 임상연구에서 vancomycin 등 기존 항생제와 비교해 우수한 임상적 치유율과 미생물적 치유율을 보여 2009년 미국 식품의약국에서 승인되었다.

  • Ceftaroline

Ceftaroline은 PBP2a에 친화력이 높아서 MRSA에 항균력이 있는 5세대 cephalosporin항생제다. Staphylococci, pneumococci 등 그람양성균 및 그람음성균에 대해 광범위한 항균력을 가진다.

감염성 심내막염 토끼 동물모델에서 MRSA에 대해서는 vancomycin과 동등한 효과를, vancomycin에 감수성이 저하된 황색포도알균에 대해서는 우수한 치료효과를 보여 치료제로 승인되었다.

심내막염을 포함한 균혈증에 대한 치료에 대한 2차 치료제로 사용되거나 daptomycin과 병합용법으로 구제치료에 사용되기도 한다.

참고문헌 #

  1. Mi Rim Kim, Studies on Staphylococcus aureus derived extracellular vesicle as one of causes in immune-based inflammatory disorder in the lung, 2011
  2. Yoon IK, Identification of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus and Accurate Diagnosis of Epidemic Microorganisms, 2010
  3. 식품의약품안전처, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 유해물질 간편 정보지
  4. Eun Ju Choo, Antimicrobial therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus, J Korean Med Assoc. 2018 Mar;61(3): 207-213

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