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Ras 돌연변이 #
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Biology

Ras 돌연변이 #

Ras 단백질은 사람의 상피세포에서 을 유발시키는 유전자이며, 세포분열이 필요하면 세포막 바로 밑 단백질인 Ras 단백질에 명령하여 Ras 패밀리 단백질이 핵 속에 명령을 전달하게 된다. 그러나 극심한 산화 스트레스 등 어떤 자극으로 인해 시스템이 고장나 Ras가 과도하게 활성화되어 비정상적인 세포분열이 일어나게 되는 상황이 발생하면 핵 속에 불필요한 세포분열을 통제하는 단백질이 Ras 패밀리와 싸우게 되지만, Ras 단백질에 이상이 생기게 되면 계속적으로 비정상적인 세포분열을 진행하여 암이 형성되게 되어 Ras 돌연변이가 형성되게 된다. 따라서 Ras를 차단 또는 없애는 것이 항암치료의 중요 타겟이 되어 온 것이다.

Ras 단백질 (Renin angiotensin system protein) #

세포표면의 수용체에 작용하여 핵으로 신호를 전달하는 세포성장 신호유전자 중 하나이며, 인간에게 암을 유발시키는 대표적이며 치명적인 유전자로 알려져 있다. Ras 단백질은 결합단백질인 GDP와 결합해서 불활성화 상태로 있다가 세포성장 신호를 받으면 GTP로 치환되어 활성화 된다. 그런데, 돌연변이가 생기면 Ras가 항상 GTP와 결합되어 비정상적으로 활성화 됨으로써 세포성장 신호를 시도 때도 없이 보내게 되어, Ras는 불활성화 상태로 돌아가지 못하고, 돌연변이에 의해 세포성장 신호를 지속적으로 내보내면서 암세포를 형성하게 된다. 따라서 고장난 Ras 단백질에 의해 암이 유발되며, 췌장암 환자의 90%, 폐암 환자의 25%에서 발견된다. 그러나, 이러한 Ras 돌연변이에는 기존 항암제도 별 효과가 없어 의학계에서는 골칫거리로 불리며, 지난 수십년 동안 많은 연구가 진행되었지만, Ras의 활성을 안전하게 억제하는 방법은 아직 발견되지 않았다. 그러나, 최근 Ras를 겨냥한 약물 개발에 수많은 실패에도 불구하고, 과학자들이 아직 포기하지 않고, 전의를 불태우는 Ras 르네상스를 맞이하고 있다[1].

p53 유전자 #

암 발생에 중요한 역할을 하는 또 다른 유전자가 바로 p53 유전자이며, 이는 종양억제유전자로써 Ras 돌연변이가 발생하면 세포분열 중지 명령을 내리고 세포자살(Apoptosis)을 명령하여 사멸시키는 역할을 한다. 세포분열 억제 단백질이 Ras의 반란을 제압하는 일에 실패하면, 4개가 한조로 작용하는 p53 단백질이 세포분열 억제 단백질을 도와 비정상적인 세포분열 단백질을 파괴한다. 그러나, 만약 p53 유전자 마저 돌연변이가 생기면 DNA와 결합할 수 없어 그 역할을 수행하지 못하게 된다. 암 환자 중 40%정도에서 p53 돌연변이가 발견된다. 따라서 p53 돌연변이의 억제 또한 항암치료의 주요 타깃이 된다.

Ras 이니셔티브(Ras Initiative) #

2014년 미 국립 암연구소는 Ras initiative를 출범시켜, Ras-driven cancers를 처치하기 위한 몇 가지 화합물을 발견하였으며, 이를 잘 변형하면 Ras를 겨냥하는 최초의 신약이 탄생할 것으로 기대하고 있다. 인간이 보유한 3가지 Ras(H-ras, K-Ra, N-Ras)는 구조와 아미노산 배열이 거의 비슷하다. 그래서 과학자들은 기능도 비슷할 거라고 가정해 왔다. 그런데, H-Ras는 다른 Ras에 비해 연구가 쉽다는 장점으로 인해 다른 Ras에 비해 많이 연구되었고, 배양된 세포, 유전자변형 마우스, 항체 등에 대한 연구도 대부분 H-Ras를 이용해 개발되었다. 그러나 불행하게도 암의 경우 H-Ras보다 K-Ras와 N-Ras가 훨씬 더 중요하고, 암세포는 Ras를 제대로 가동시키기 위해 비상대책을 가지고 있어 지금까지의 연구를 무력화 시켜왔다. 그러다가 많은 연구자들이 합성치사(synthetic lethality)라는 방법으로 Ras 돌연변이만을 선택적으로 공격하여 살해하는 연구를 진행하였지만, 재현성 문제등에 따라 합성치사 접근법에 기대도 사라져갔다[2]. 이러한 Ras를 타게하는 약물을 개발하는데에 여러각도의 연구가 수년간 지속되고 있지만, 현재까지 뚜렷한 연구성과를 내지 못하고 있는 실정이다. 그러나 미정부는 Ras 이니셔티브에 수백만달러를 투자하여 Ras 단백질의 구조에 대한 기초연구와 도구개발을 지원함으로써 연구자들이 Ras라는 표적에 딱 맞는 해법을 찾아 낼 것으로 기대하고 있다.

Reference #

[1] http://www.nature.com/news/cancer-the-ras-renaissance-1.17326
[2] http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev-pharmtox-010814-124511

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