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PTEN SMAD4 null and metastasis #
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Category
Biology

SMAD4–dependent barrier constrains prostate cancer growth and metastatic progression #

Nature . 2011 February 10; 470(7333): 269–273

연구배경 #

Previous finding

① Prostate cancer (PC)에서 PTEN, p53가 변이되었거나 비활성화된 사례가 많았음

② 하지만 p53의 조건적 결손 시 암이 발생하지 않았음

③ 이에 비해 PTEN 비활성화 시 오랜 시간 뒤에 암이 발생하였으며 침윤, 전이는 적었음

목적 #

Prostate cancer에서 PTEN이 결손된 경우 전이에 관여하는 기전을 연구하기 위함

연구 결과 #

1. PTEN-null 마우스의 SMAD4 발현 #

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① 그림 1a,b에서 나타나는 바와 같이 PTEN-/-에서 SMAD4의 발현이 더욱 많았으며 더불어 AKT signaling이 활성화된 것을 알 수 있음

② 하지만 그림 1c에서 알 수 있듯이 Oncomine내 이전 보고에서는 전이되는 (MET) 그룹에서는 SMAD4의 발현이 오히려 저하되는 것을 알 수 있음

③ SMAD4를 knock-down한 경우 전이가 증가하는 것을 그림 1d에서 확인할 수 있음

④ 즉, 전이가 되는 Prostate의 경우 PTEN 과 더불어 SMAD의 발현 또한 저하되어 있는 것을 알 수 있음

2. PTEN, SMAD4 double knock-out #

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① 7주에서 PTEN only -/-, PTEN, SMAD4 double -/- 모두 low grade 암이 발생

② 11주에서 PTEN,SMAD4 double -/- 에서만 invasion 발생

③ 15주에서PTEN,SMAD4 double -/- 에서 더욱 더 aggressive해지는 것을 발견함

④ PTEN,SMAD4 double -/-모델이 생존률이 현저히 저하되는 것을 발견함

⑤ PTEN,SMAD4 double -/-모델에서만 폐, 림프 등으로 전이 발생됨

⑥ 즉, 전이와 PTEN-SMAD4의 관계를 규명하기 위해 PTEN/SMAD4 모두 결손된 생쥐 모델을 구축한 결과 훨씬 더 aggressive하고 전이되는 암이 발생하였으며 생존률도 현저하게 낮아짐

3. PTEN,SMAD4 double -/-모델의 세포증식 증가 및 전이 발생 기전 연구 #

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① 그림 3a,b에서 알 수 있듯이PTEN,SMAD4 double -/-모델에서 세포 증식 (proliferation)이 현저하게 증가하였음

② 각 모델의 유의 유전자를 대상으로 IPA 분석을 수행한 결과 PTEN,SMAD4 double -/-의 경우‘cellular movement’ and ‘cellular growth and proliferation’ 관련 유전자가 현저하게 많은 것을 알 수 있었음

③ PTEN, SMAD4-/- 의 유의유전자 중 세포증식과 관련이 깊은cell cycle 조절 유전자인 p53, p21, p27, Ccnd1 (CyclinD1)의 발현을 검증한 결과, CyclinD1의 발현이 해당 모델에서 발현 증가한 것을 발견함 (Fig.3c)

④ Oncomine에서 검색한 결과 PC progression과 CyclinD1이 상호 관련성 있는 발현 패턴을 보였음

⑤ PC3 세포주에 Ccnd1의 발현을 증가시킨 경우, xenograft 암의 무게가 증가한 것을 발견함 (Fig.3d)

⑥PTEN, SMAD4-/- 모델의 전이 기전을 밝히기 위해 해당 모델의 유의유전자들 중Cellular movement와 관련 있는 84개의 유전자를 찾고 그 중 21개의 유전자를 대상으로 invasion assay를 수행한 결과, 10개의 유전자가 invasion을 증가시키는 것으로 나타남

⑦이중 Oncomine 검색을 통해 PC progression과 발현 관계성을 보이는 SPP1을 타겟으로 하여 발현량을 검증한 결과 PC progression에 따라 발현이 증가하는 것을 발견함

⑧PC3 세포주에 SPP1의 발현을 증가시킨 경우, xenograft 암이 폐로 전이되는 것을 발견함 (Fig. 3f)

4. PTEN, SMAD, CCND1, SPP1 을 이용한 Prostate cancer 예후 예측 #

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① PTEN, SMAD4, CCND1, SPP1 네 개 유전자를 이용하여 Prostate cancer의 예후를 예측한 결과 정확도가 증가함을 알 수 있었음

② 고위험군 내 유전자 발현이 PTEN, SMAD4는 저하, CCND1, SPP1이 저위험군에 비해 증가되어 있음을 발견함

결론 #

최종적으로 이 논문은 대용량 데이터와 IPA 분석 및 Oncomine 검색을 기반을 PC에서 PTEN와 SMAD4가 비활성화된 경우, CyclinD1과 SPP1을 통해 proliferation과 metastasis가 활성화된 악성 종양으로 발전한다는 사실을 발견하였음

[출처 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21289624]

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