Non-coding RNA (ncRNA) #

Non-coding RNA는 비번역 RNA로 DNA 에서 전사되어 나왔으나 단백질로 번역은 되지 않는 RNA를 말한다. 최근에 이런 비번역 RNA를 동정하는 기술이 발달하면서 이들이 유전체정보발현의 조절인자로서 역할을 한다는 것이 밝혀지고 있다. ncRNA의 밝혀진 역할로는 유전자 클러스터 임프린팅, 전사촉진, 글루코코르티코이드 수용체 저해, X 염색체 불활성화 관여, rRNA의 상보적 가닥 메틸화 등 유전자 발현과 지놈 유지를 한다고 알려져있다.

Central Dogma에서의 ncRNA의 역할을 보여주는 그림. 붉은색이 RNP고 파란색이 ncRNA다.

ncRNA의 역할과 종류 #

Infrastructure/House-keeping #

우리 몸의 기반을 이루는 ncRNA에는 ribosome, spliceosome, trna, snorna 가 있다.

Ribosome #

아미노산을 연결하여 단백질 합성을 담당하는 막으로 둘러싸이지 않은 세포 소기관으로 ribosomal RNA와 단백질로 이루어져 있다. 리보솜은 단위체와 소단위체로 분리되어 있으며 두 단위체가 결합하여 단백질을 합성한다. 대단위 체에는 mRNA가 결합하고 소단위체에는 mRNA의 서열에 맞는 아미노산을 가진 tRNA와 mRNA와 상보적인 결합을 통해 아미노산을 주면 리보솜이 이 아미노산들을 펩타이드 결합으로 이어 준다. 리보솜을 구성하는 rRNA는 Prokaryote(원핵생물)와 Eukaryote(진핵생물)이 다르다. 원핵생물은 16S rRNA를 가진 반면, 진핵생물은 18S rRNA를 가진다. 이 차이는 박테리아와 같은 원핵생물을 타겟으로 하는 약물 개발의 메커니즘으로 사용되기도 한다.

Ribosome의 모양과 기능을 시각적으로 나타낸 그림이다.

Spliceosome #

Spliceosome은 거대하고 정교한 분자기계로 주로 진핵 세포의 핵에서 발견된다. Splicosome는 처음의 전사체인 pre-mrna 에서 인트론을 잘라내어 mRNA를 만들어주는데, 이 과정을 splicing이라고 부른다.

tRNA #

tRNA는 유전자 발현을 통한 단백질 합성에 관여한다. 일렬로 된 RNA 사슬로 일부 구간은 연결이 되지 않아 고리를 만들고, 다른 일부 구간은 연결되어 지지 구조를 형성하여 특이 한 입체구조를 이루게된다. tRNA의 염기 서열의 일부는 mRNA의 염기 서열과 상보적 결합을 이루게 되는데, 이 일부 를 안티코돈이라고 한다. 안티코돈에 따라 아미노산의 종류가 결정 되며 리보솜 안에서 안 티코돈과 mrna가 결합을 하면 아미노산이 충전이 되어 단백질을 합성하게 된다.

tRNA의 구조를 시각적으로 나타낸 것이다.

snoRNA #

snoRNA는 pre-rRNA가 mature rRNA가 되어가는 과정에서 일어나는 화학 작용이 일어나도록 해주는 RNA로, 주로 Methylation(메틸기 부착)이나 Pseudouridylation(RNA의 유리딘의 글리코실 본드를 기준으로 180도 돌려주기)등을 맡고 있다. snoRNA는 한 번에 하나나 최대 두 개의 작용을 가이드해줄 수 있다. snoRNA가 제대로 작용을 하려면 snoRNP (RNA/Protein complex)에 속한 최소 4개의 단백질 분자와 상호작용을 해야 한다. snoRNA의 종류에 따라 작용하는 단백질의 종류가 달라진다.

Regulatory #

우리 몸의 여러 반응을 조절을 하는 ncRNA에는 microRNA, small interfering RNA(siRNA), piwi-interacting RNA(piRNA), long non coding RNA (lncRNA) 가 있다.

microRNA #

miRNA는 mRNA의 UTR 부분과 결합을 하며 유전자의 발현을 줄이거나 억제하는 역할을 한다. microRNA gene은 최종 microRNA보다 길다. 즉, gene에서 처음 번역이 된 후 몇 개의 과정을 통해 최종 microRNA, 작은 산물로 만들어지는 것이다.

microRNA가 만들어지는 과정 #

1. microRNA gene이 처음 전사되어 pri-miRNA 가 만들어진다.
2. Drosha에 의해 pri의 끝 부분 일부가 잘린다.(Pre-miRNA 생성)
3. Dicer에 의해 pre의 hairpin 구조 잘린다.(Mature form 생성)
4. Mature가 target 과 결합하여 작용

miRNA가 만들어지는 과정을 그림으로 시각화 한 것이다.

microRNA의 타겟 #

microRNA의 타겟은 mRNA이다. microRNA는 타겟 mRNA의 3’-utr 영역의 서열과 상보적인 서열을 지니고 있는데, 이 부분을 seed sequence 라고 한다. Seed sequence는 보통 miRNA 5’에서 시작하여 2부터 8번째 자리까지를 말한다. 이 부분은 타겟의 3’-utr 영역과 완벽하게 매치가 된다. Seed sequence는 아주 보존이 잘 된 영역으로 같은 종끼리는 물론 다른 종끼리도 비슷한 경우가 있다. 따라서 새로운 miRNA를 찾을 때 이 seed sequence를 기반으로 두기도 한다. 보통 타겟 이라 하면 1:1 대응 관계를 생각하기가 쉽다. 하지만 mirna와 mrna는 1:1 대응이 아니다. 만약 어떠한 mRNA들의 3’-UTR 서열이 같으면 하나의 miRNA에 여러 개의 mRNA에 붙을 수가 있다. 또 반대로 mRNA의 3’-UTR이 다양한 miRNA의 seed sequence를 포함하고 있다면 하나의 mRNA에 여러 개의 miRNA가 붙을 수 도 있다. 즉, miRNA와 mRNA는 多:多 의 관계이다.

Small interfering RNA (siRNA) #

siRNA는 특정 단백질의 생산을 억제함으로써 유전자 발현을 방해한다. 21 ~ 23개의 뉴클레오티드로 구성된 siRNA는 특정 mRNA가 이중가닥 RNA(double-stranded RNA)를 형성하도록 mRNA의 상보적인 순서에 맞춰 염기쌍을 형성한다. 그다음 이러한 이중가닥 RNA는 세포로부터 mRNA를 제거함과 동시에 특수하게 분해된다. siRNA또한 miRNA처럼 여러 과정을 통해 최종 산물이 만들어지며, 역할 또한 비슷하다. 하지만 전자는 mRNA가 번역되기 전에 잘라버리지만 후자는 번역을 억제하지 mRNA 자체에 변형을 주진 않는다. 또 전자는 후자보다 타겟이 좀 더 구체적으로 정해져 있다. 즉, 하나의 siRNA가 타겟으로 하는 mRNA의 종류가 훨씬 적다.

siRNA의 기능을 시각적으로 나타낸 그림이다.

Piwi interacting RNA (piRNA) #

piRNA는 21-35 개의 염기로 이뤄진 RNA로 transposon의 발현을 억제, 유전자의 발현을 조절하며 면역 작용을 하게 한다. 이름에서 알 수 있듯이 이 ncRNA는 단백질의 Piwi familly와 작용을 한다. piRNA은 염색체들의 형성을 조절하고 생식세포계열, 체세포계열에서 transposon을 억제한다. piRNA가 Piwi 단백질과 복합체를 형성하면 활성되어 있는 목적 transposon을 자르게 된다. 이 자르는 과정에서 transposon을 더 자르게 하는 다른 piRNA를 생성하기도 한다. 이러한 cycle이 계속되면 더 많은 piRNA들이 형성이 되고, 또 transposon의 억제를 더 늘리게 된다.

Long non-coding RNA (lncRNA) #

앞서 설명했던 3가지 non-coding RNA ( miRNA, siRNA, piRNA ) 와는 다른 타입의 non-coding RNA이다. 이름에서 알 수 있듯이 길이가 200개 이상의 뉴클레오티드로 길다. Non-coding RNA가 대부분이 이 타입에 속하며, coding gene과 같이 엑손 영역과 poly A-tail을 가지고 있으며 splicing 과정을 거친다. lncRNA는 염색체의 리모델링, mRNA억제, 전사 억제, siRNA의 선도체로써 역할을 한다. 안타깝게도 다른 ncRNA와는 달 리 lncRNA에 확실하게 보존이 되어오는 영역이 있는지가 확실하지 않고, 혹시 있더라도 그 영역을 아직 발견하지 못해서 아직까지 lncRNA를 찾는 데는 어려움이 있다.

질병과 ncRNA #

암 #

만성 림프구 백혈병 #

생식 세포의 miR-16-1, miR-15 변이가 만성 림프구 백혈병의 환자와 정상인을 비교했을 때 환자 쪽에서 더 많이 나와 초기 암 유발의 시작이라고 보인다.

비 소 세포 폐암 non-small cell lung carcinoma #

유방암 breast cancer #

기존의 유방암의 원인은 유전자 BRCA1이나 BRCA2의 변이라고 알려져 있다. 이외에도 환자의 microRNA의 miR-17과 miR-30c-1의 변이가 발견되었고, miRNA의 변이 또한 유방암의 발병 원인이라고 볼 수 있게 되었다.

참조 #

• https://en.wikipedia.org/wiki/Non-coding_RNA
• https://www.whatisepigenetics.com/non-coding-rna/
• The Noncoding RNA Revolution—Trashing Old Rules to Forge New Ones, 저 Thomas R. Cech