LD (Linkage Disequilibrium) #

연관평형(Linkage equilibrium)과 연관불평형(Linkage disequilibrium) #

한 염색체에 위치하는 2개의 SNPs간 거리가 아주 멀다면, 감수분열 과정에서 교차(Crossover)가 빈번히 발생하는데 이때 재조합은 단일염기수준이 아니라 큰 블록의 단위로 일어나게 되며 이렇게 함께 유전되는 단위를 Haplotype이라 한다.

재조합의 일어남으로써 서로 다른 조합의 haplotype이 독립적으로 발생하게 되는데 이처럼 독립적으로 가능한 조합이 모두 발생하는 경우 두 SNPs는 linkage equilibrium(LE, 연관평형) 상태에 있다고 한다. 그러나 SNPs간의 거리가 매우 가깝다면 2개의 SNPs는 서로 연관되어 다음 세대에 같이 전달되게 되고(Gabriel SB, 2002), 이때 haplotype의 조합이 모두 존재하지 않는다면 linkage disequilibrium(LD, 연관불평형) 상태에 있다고 한다.이런 이론을 바탕으로 LD는 한 집단에서 2개 이상의 Loci에 존재하는 유전자 간의 통계적 관련성을 나타내는 하나의 지표로 사용된다.

수학적 정의 #

유성 생식을 하는 개체군에서 만들어진 생식자(gamete)에서, 한 Locus에 있는 대립유전자 A의 빈도를 Pa라 하고, 다른 Locus에 있는 대립유전자 B의 빈도를 Pb로 가정한다면, A와 B가 둘 다 함께 존재하는 빈도는 Pab가 된다. 대립유전자 A와 B가 나타날 확률이 서로 영향을 미치지 않는다면, 이 두 대립유전자의 관계는 완전히 독립이라고 할 수 있다. 이 때의 확률은 곱의 법칙을 사용하여 PaPb로 나타낼 수 있다. Pab가 PaPb와 달라진다면, 두 대립유전자 사이에 연관불평형(linkage disequilibrium)이 있다고 한다.

A와 B사이에 나타나는 연관불평형의 정도는 '연관불평형 계수(Dab)'로 정량화할 수 있다. Pa > 0 , Pb > 0 일때, Dab = Pab - PaPb로 나타낼 수 있으며, 연관불평형에서는 Dab ≠ 0 이다. 만약 Dab = 0 이면서 Pab = PaPb라면, 대립유전자 A와 B는 연관평형에 있다고 한다.

D에서 파생된 척도 #

연관불평형 계수의 양의 값 범위는 이것이 나타내는 대립유전자의 빈도에 따라 달라지기 때문에 D를 사용하면 서로 다른 대립유전자 쌍 사이의 연관불균형 정도를 비교하기 어렵다. 이를 보완하기 위해, 르원틴(Lewontin)은 D를 haplotype의 측정값과 기댓값 차이의 이론적 최댓값으로 나누어 다음과 같이 D를 표준화하는 방법을 제안했다.

$$ D_{max} = max(-p_Ap_B, -(1-p_A)(1-p_B))　　, (D<0) \\ 　　　　min(p_A(1-p_B),(1-p_A)p_B)　　　　, (D>0) 일때, \\ 　\\ \\ D' = \frac{D} {D_{max}} \\ \\ $$

D'를 다르게 표현하는 방법은 Locus 여러 쌍 사이의 상관관계 계수를 이용하는 방법이 있다. $$ r^2 = \frac{D^2} {p_A(1-p_A)p_B(1-p_B)} $$

양적형질 연구에서의 LD #

여러 개의 유전자가 작용하는 양적형질의 메커니즘을 밝히는데도 연관불균형과 이를 바탕으로 한 haplotype block의 작성이 중요한 방법이 된다.

양적형질 유전자 발굴을 위한 LD mapping 연구 흐름을 보자면, 우선 유전체 상의 표지인자의 유전자형을 이용하여 LD block 구조를 분석하고 각 LD block에 존재하는 haplotype의 규명한다. 그 후 대표적인 마커가 되는 htSNP (Haplotype-tagging SNP) 혹은 다른 tagging 표지인자를 찾아내어 통계모형으로 표현형과 유전자형간의 통계모형으로 연관분석을 수행하여 형질에 관련된 유의한 LD의 위치를 찾게 된다. 그러나 이런 LD mapping은 형질과 직결된 QTL을 찾는 게 아니라, 표지인자와 QTL 간의 연관불균형의 존재를 가정으로, LD block을 찾는 방법이며, 추가적으로 block안에 있을 QTL을 탐색하여야 한다.

Reference #

LD 계산식 : https://ko.wikipedia.org/wiki/%EC%97%B0%EA%B4%80_%EB%B6%88%ED%8F%89%ED%98%95