Histone modification
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히스톤 변형(Histone Modification) #
히스톤 변형은 메틸화, 인산화, 아세틸화, ubiquitylation 및 sumoylation을 포함하는 히스톤 단백질에 대한 post-translational modification(PTM)을 말한다. 히스톤에 만들어진 PTM은 염색질의 구조를 변경하거나 히스톤 개질제를 모집함으로써 유전자 발현에 영향을 줄 수 있다. 히스톤 단백질은 8개의 히스톤을 감싸는 DNA 서열로 구성되어 있고, 히스톤의 변형은 전사 활성화/불활성화, 염색체 포장 및 DNA 손상/복구와 같은 다양한 생물학적 과정에서 작용한다.
대부분의 종에서 히스톤 H3은 9, 14, 18, 23 및 56 라이신에서 주로 아세틸화되고 아르기닌 2 및 라이신 4, 9, 27, 36 및 79에서 메틸화되고 ser10, ser28, Thr3 및 Thr11에서 인산화된다. 히스톤 H4는 주로 라이신 5, 8, 12 및 16에서 아세틸화되고, 아르기닌 3 및 라이신 20에서는 메틸화되고, 세린 1에서는 인산화된다. 따라서 다양한 히스톤 변형의 정량적 검출은 세포의 후성적 조절 프로세스를 이해하고, 히스톤 변형에 있어서 효소 타겟 약물의 개발에 유용한 정보를 제공할 것이다.
히스톤 아세틸화 / 탈아세틸화 #
히스톤 아세틸화는 아세틸 코엔자임 A로부터 아세틸기(COCH3)의 효소적 첨가에 의해 발생한다. 히스톤 아세틸화의 과정은 염색질 역학 및 전사, 유전자 침묵, 세포주기 진행, 세포 사멸, 분화를 포함하는 많은 세포 과정의 조절에 밀접하게 관련되어있다.
히스톤 아세틸화와 관련된 개질 효소는 히스톤 아세틸트랜스퍼라아제 (histone acetyltransferases, HATs)라고 불리며 히스톤 H3 및 H4 아세틸화를 제어하는데 중요한 역할을 한다. GNAT1, MYST, TAFII250, P300 / CBP 및 ACTR과 같은 핵 수용체 보조로 분류 될 수있는 20개 이상의 HAT가 현재 확인되었다.
히스톤 탈아세틸렌 (HDAC)은 히스톤 리신 잔기로부터 아세틸기의 가수 분해 제거를 촉매한다. 히스톤 아세틸화의 불균형은 종양 형성 및 암 진행과 관련되어있다. 히스톤 H3가 라이신 잔기에서 아세틸화되는지 여부를 검출하는 것은 HAT 표적 약물의 발달뿐만 아니라 아세틸화 패턴 또는 추가 특성 규명에 유용한 정보를 제공함으로써 유전자 활성화의 후성적 조절에 대한 이해를 할 수 있다.
HAT와 마찬가지로 HDACs는 히스톤 H3 및 H4와 관련된 다양한 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. 지금까지 적어도 4 등급의 HDAC가 확인되었다.
- Class I : HDAC 에는 1, 2, 3 및 8이 포함됨
- Class II : HDAC는 4, 5, 6, 7, 9 및 10으로 구성됨
- Class III : 효소에는 NAD+ 보조 인자가 필요하며 SIRT 1-7이 포함됨
- Class IV : 효소는 HDAC11만 포함되고 Class I과 II의 특징을 가지고 있음
HDAC 억제는 암 세포에서 세포 사멸, 세포주기 정지 및 분화에 유의한 영향을 미치며, HDAC 억제제는 현재 항암제로 개발되고 있다.
히스톤 메틸화 / 탈메틸화 #
히스톤 메틸화는 S- 아데노실 -L- 메티오닌으로부터 히스톤 메틸 전이 효소(HMT)에 의한 히스톤 단백질의 리신 또는 아르기닌 잔기로의 1, 2 또는 3 개의 메틸기의 전달로 정의된다. HMT는 염색질에 의존적인 전사 억제 또는 활성화를 통해 DNA 메틸화를 조절한다. 세포 핵에서 히스톤 메틸화가 일어나면 히스톤과 복합체를 형성한 DNA 내의 특정 유전자가 활성화 될 수 있다. 예를 들어, 포유류 세포에서 SET1, SET7 / 9, Ash1, ALL-1, MLL, ALR, Trx 및 SMYD3는 리신 4 (H3-K4)에서 히스톤 H3의 메틸화를 촉매하는 히스톤 메틸 전이 효소이다. ESET, G9a, SUV39-h1, SUV39-h2, SETDB1, Dim-5 및 Eu-HMTase는 포유 동물 세포에서 리신 9 (H3-K9)에서 히스톤 H3의 메틸화를 촉매하는 히스톤 메틸 전이 효소이다.
반면에, H3 및 H4 히스톤의 아르기닌 메틸화는 전사 활성화를 촉진하고 단백질 아르기닌 메틸 전이 효소 (PRMTs) 군에 의해 매개된다. 인체에는 9가지 유형의 PRMT가 있지만 히스톤을 메틸화하는 것으로 보고된 것은 7가지 뿐이다. 그들은 아르기닌 잔기의 모노 또는 디메틸레이션을 매개 할 수 있다. 메틸기 첨가의 위치에 따라, PRMT는 유형 I (CARM1, PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT6 및 PRMT8) 및 유형 II (PRMT5 및 PRMT7)로 분류 할 수 있다. 유형 II PRMT는 암과 같은 질병에 강하게 연루되어있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, PRMT5는 유방암에서 PRMT7 과발현이 관찰되는 동안 RB 종양 억제제와 같은 특정 종양 억제 유전자들의 발현을 억제하는데 역할을한다. 다른 HMT뿐만 아니라 II 형 PRMT의 활성 및 억제의 검출은 암 진단 및 치료에 도움을 줄 뿐 아니라 유전자 활성화 및 침묵의 후성적 조절 메커니즘을 밝히는 데 중요할 것이다.
