G Protein-Coupled Receptor (G 단백질 연결 수용체, GPCR) #

개요 #

세포 외부의 신경전달물질과 호르몬부터, 맛이나 향, 그리고 빛에 이르기까지 매우 다양한 신호를 ligand로 인식하여, 세포내의 heterotrimeric GDP/GTP-binding protein을 통해 자극을 전달함으로써 생명체가 주위 환경을 인지하게 하거나 세포사이의 상호작용을 가능하게 하는 receptor 단백질을 말한다. 생체 내 단백질 중 가장 큰 family의 하나를 형성하며, 다양한 화학구조의 신호물질을 인식, 7개의 TM(transmembrane) helices라는 공통된 구조를 갖고 있다는 특징이 있다.

흔 막에 위치하고 있는 단백질들은 수용체, 신호전달체, 이온 채널 등에 역할을 하고 있다. 이들 막 단백질 중 25%를 차지하고 있는 막을 관통하고 있는 단백질 중 GPCR이란 종류의 단백질은 인체 내 중요한 수용체들이 이들 GPCR의 일종이다. 대표적인 GPCR은 로돕신, 에피네프린, 아드레닐린 등등이 있다.

GPCR의 구조 #

• N-terminal(7~595aa)은 세포 밖으로 C-terminal(12~359aa)은 세포 안쪽으로 향해 있음
• 7개의 membrane spanning region을 가지고 있음
• TM region은 22~23개의 소수성 아미노산으로 구성됨
• 대부분 C3loop에 의해 G protein과의 특이적인 상호작용이 결정됨

GPCR 조절 메카니즘 #

• 휴지기에서 receptor에 결합한 ligand가 없을 때 Gα·GDP는 Gβγ와 복합체를 형성
• GPCR에 ligand가 결합하면 receptor의 형태적인 변화로 인해 Gα와 결합할 수 있는 상태로 변형
• Receptor와 Gα가 결합
• 이후 형태적인 변화로 인해 GDP가 분리되고 GTP가 결합한 상태로 되며, 이 때 Gα는 Gβγ와 분리
• Active Gα는 effector protein을 활성화 시킨다. 이 경우 Gα는 adenylyl cyclase를 활성화 시켜 cAMP를 생성
• Gα는 결합한 GTP를 가수분해하여 GDP로 변하고 그 결과로 생긴 Gα·GDP는 Gβγ와 재결합하여 신호 전달 완료

GPCR의 중요성 #

GPCR이 중요한 이유는 인체 내에서 중요한 수용체들이 GPCR이고 이들의 구조를 실험적으로 밝히는 것이 어렵기 때문이다. 그렇기 때문에 GPCR의 중요성을 인지하고 대부분의 신약 개발에 이용되고 있다는 점이 중요하다. GPCR를 활성화시키는 ligand들 개발하여 GPCR를 활성화시키거나 억제시켜 치료제로 활용할 수 있다. 현재 개발된 약들 중 항우울제, 고혈압 치료제 등이 있으며 계속해서 개발되고 있는 추세이다.

GPCR의 refulation 방법 #

GRK에 의한 phosphorylation #

GRK(G protein-coupled receptor kinase)는 오직 active GPCR만 인산화 시키는 kinase이다. 인산화된 GPCR은 Arrestin이라는 단백질과 결합하여 G protein과의 상호작용을 방해하거나 receptor internalization을 유도하여 더 이상의 활성신호전달을 억제하도록 한다.

cAMP-dependent protein kinase에 의한 phosphorylation #

GPCR을 통한 활성화로 인해 세포내 cAMP의 농도가 높아지면 PKA(protein kinase A)의 활성이 높아진다. PKA는 receptor의 세포질 부분에 존재하는 serine과 threonine을 인산화 시켜 활성신호전달을 막는다.

GPCR의 분류 #

GPCR은 C.elegans genome의 5%, 인간 Genome의 1% 이상을 차지하며 생체 내 단백질에서 가장 큰 family 중의 하나를 차지하고 있다. 이들은 현재 100개 이상의 소그룹으로 분류되며, 수천개의 유전자가 알려져 있다. GPCR은 일곱 개의 TM helices의 공통된 구조를 지니고 있지만, 유기화학의 전체범주를 넘나드는 매우 다양한 화학구조의 신호를 인식 할 수 있다.

GPCR은 sequence homology와 functional similarity에 의해 다음과 같은 6개의 class로 나눠진다

• Class A(or1) : Rhodopsin-like
• Class B(or2) : Secretin receptor family
• Class C(or3) : Metabotropic glutamate/pheromone
• Class D(or4) : Fungal mating pheromone receptors
• Class E(or5) : Cyclic AMP receptors
• Class F(or6) : Frizzled/Smoothened

이 방법은 무척추 동물을 비롯한 모든 종에서 발견된 GPCR을 분류할 수 있다는 장점이 있다. 하지만 이들 중 class D에 속하는 GPCR은 포유동물이 아닌 몇 가지 특이 종에서만 분리되거나, 근래에 발견된 몇가지 GPCR의 경우 이러한 분류 group의 어디에도 속하지 않는 점들의 단점이 제기되었다. 최근 의학적 측면에서 관심을 끌고 있는 인체 GPCR유전자를 대상으로 분류한 결과 약 800여개의 GPCR은 크게 다섯 가지의 group으로 나누어진다. 이는 각 그룹의 대표적인 GPCR의 이름을 따서 G(glutamate), R(rhodopsin), A(adhesions), F(frizzled), S(secretin)의 GRAFS system으로 표시된다.

Reference #

• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?highlight=Receptors,G%20Protein,Effectors,-Coupled&rid=mcb.section.5771
• http://en.wikipedia.org/wiki/G_protein-coupled_receptor
• http://en.wikipedia.org/wiki/G_protein
• "분자 세포 생물학-제5판", 이한웅, 월드사이언스, 2006., 544~566
• "rhodopsin을 이용한 G protein-coupled receptor 연구", 김종명, 김은영 (http://bric.postech.ac.kr/biotrend/biostat/biostat_view.php?nNum=107068&nType_id=1