분자도킹 모의실험 (Molecular Docking Simulation) #

단백질-지질 상호작용은 생물학 연구의 최대 관심 주제중 하나이다. 분자도킹모의실험은 MC 모의실험처럼 비동력학적 모의실험이며, 아직 알려져 있지 않은 관심계의 단백질-지질 결합모드를 합리적으로 알아내는 수단이다. 원자수준에서 수행되는 모의실험을 통하여 가능성 있는 결합모드들을 제공 할 수있다. 결합모드가 알려지면 단백질의 기능연구나 더 나아가 그 단백질의 기능을 저해하는 신약개발등의 연구에 크게 기여 할 수 있다. 도킹 모의실험은 MD 모의실험과 서로 상보적인 특징을 가지고 있다. 두가지 다 주어진 시작 구조에서 가장 가까운 위치에너지 우물속으로 안정한 구조를 찾아간다는 공통점이 있으나 도킹 모의실험은 모든 가능한 configuration 을 다 조사하고 MD 모의실험은 그렇지 않다는 차이점이 있다. 이것이 보다 정확한 계산법인 MD 모의실험이 단백질-지질 결합모드를 알아 내는 연구에 사용 될 수 없는 이유이자 도킹 모의실험이 존재하는 이유이다. 도킹에서는 모든 가능한 configuration 을 다 조사해야 하므로 엄청난 계산량이 요구 되는데 이러한 문제 때문에 도킹 모의실험중에는 단백질 혹은 수용체의 구조가 고정되는 최대 약점을 안게 된다. 그러므로 도킹실험후 가능성 높은 결함모드에 대하여 MD 모의실험을 추가로 실시하면 가장 좋은 결과를 얻을 수 있다. 분자도킹 모의실험에 사용되는 가장 대표적인 것은 UCSF에 개발된 DOCK과 Scripps 에서 개발된 AutoDock등이 있다. 대부분이 실험중 구조가 고정되는 거대한 수용체와 움직임이 허용되는 작은 리간드와의 도킹 실험을 위한 용도들이지만, DOT 는 단백질-단백질 혹은 단백질-DNA 같은 거대분자들간의 도킹실험을 목적으로 한다는점이 주목할 만 하다.

그림1. Docking 모의실험결과로 3 제안된 B-DNA 와 HIV-1 Integrase 의 결합 모델

분자도킹 주요 사용 프로그램 #

분자동력학모의실험 (MD Simulation) #

컴퓨터 모의실험중에서 가장 어렵고 또 가장 많은 계산시간을 요구하는 연구분야이다. 그러므로 실재대부분의 계산은 수퍼컴퓨터에서 이루어 진다. 기존에는 주로 메인 프레임 수퍼컴퓨터들이 주류를 이루었지만요즘에는 리눅스을 이용하여 저렴한 가격으로 만들 수 있는 PC cluster 가 계산에 자주 이용되는 추세이다. 실재계산법을 간단히 정리 하여 보면 다음과 같다. 먼저 관심대상인 단백질 혹은 DNA 같은 3 차구조를 준비한다.보통은 X-ray 나 NMR 을 이용하여 단백질 3 차원 구조가 결정되는데 NCBI(National Center for BiotechnologyInformation) 같은곳에서 PDB 파일 형태로 다운받아서 준비한다. 불행히도 관심대상 단백질 구조가 존재하지않으면 3 차구조가 알려진 유사한 단백질 구조로부터 직접 만들 수도 있는데 이런 방법을 Homologymodeling 이라고 한다. 모의실험 계산을 위해서는 단백질이 존재하는 실재 상황을고려하기 위하여 보통의 경우는 물분자들을 주변에 넣어준다. 단백질이 충분히 잠길 수 있는크기의 물분자박스를 준비하는데, 이때 물분자수의 증가로 인하여 전체 원자수가 80,000 개에 이르는 거대한시스템으로 변하게 되어 실재 계산에 막대한 계산시간이 소요된다. 이처럼 물분자의 처리가 계산의 정확도와계산시간을 좌우하는 주요변수가 된다. 이렇게 준비된 초기구조를 가지고 에너지최적화 계산을 시켜 가까운 위치에너지 우물에 머물게 한다.그런다음 수십 pico 초 (ps) 동안 heating 작업을 통하여 계의 온도를 상승시키는데 보통의 경우 300K 을 목표로가열한다. 계의 온도가 목표온도에 도달하면 열이 골고루 퍼지도록 하기 위하여 일정시간동안 equilibration시킨다. 계의 온도가 전체구조에 고르게 퍼졌다고 판단되면 주계산에 들어가게 된다. 주계산에 들어가게 되면뉴우튼방정식에 따라 각각의 원자들은 시간에 따라 다음단계로 진행되어 간다. 이때 계산의 진행에 사용되는기본단위 스텝은 1 또는 2 femto 초(fs) 이다. 이보다 큰 스텝을 사용하면 구조가 불안정 해질 수 있기 때문이다.그러므로 의미있는 최소 모의실험 시간이 수 nano 초 이므로 적어도 수백만번의 스텝의 적분이 필요하다.

출처 #

http://bio.gsnu.ac.kr/publication/pdf/KBSN_2004.pdf

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