크론병 (Crohn’s disease) #

Inflammatory Bowel Disease (IBD) ? #

염증성 장 질환(IBD)은 임상증상과 함께 소장, 대장의 고유판내 염증성 세포 침윤으로 위장질환을 나타내는 질병으로, 장에 염증이 발생하는 질환으로 대표적으로 궤양성 대장염 (ulcerative colitis)과 크론병(Crohn’s Disease)이 있다. 염증성 장질환은 임상적, 내시경적, 조직학적 소견을 종합하여 진단하며 어느 한가지 소견으로 정확히 진단할 수는 없다. 크론병은 식도부터 항문까지 소화관 전체적으로 염증이 발생하는 반면, 궤양성 대장염은 대장에 국한되어서 염증이나 궤양이 생기는 질병이다. 또한 크론병은 궤양이 심각해지면서 대장을 관통하는 누공까지 생기지만, 궤양성 대장염은 단순히 점막에만 염증을 나타낸다. 가장 큰 차이점은 궤양성 대장염과 크론병은 치료법은 같지만 최종적으로 판단하면 크론병은 완치가 불가능하다.

Crohn’s Disease ? #

크론병은 입에서 항문까지 소화관 전체에 걸쳐 어느 부위에서든지 발생할 수 있는 만성 염증성 장 질환이다. 궤양성 대장염과 달리 염증이 장의 모든 층을 침범하며, 대장과 소장이 연결되는 부위인 회맹부에 발병하는 경우가 가장 흔하고, 그 다음으로 대장, 회장 말단부, 소장 등에서 흔히 발생한다. 증상의 종류와 정도는 환자에 따라 매우 다양하다. 가장 특징적인 증상은 복통과 설사 등의 증상이 나타나는 증상기와 특별한 처치 없이 증상이 회복되어 아무런 증상도 나타나지 않는 무 증상기가 반복된다. 복통의 양상은 간헐적으로 나타나는 산통과 같은 통증으로 하복부에 주로 나타난다. 설사, 복통, 식욕 감퇴, 미열 등이 흔한 증상이며, 관절염, 포도막염, 피부 증상, 섬유화 등이 일어나 담관벽이 두꺼워지면서 담관이 좁아지거나 협착이 생기는 경화성 담관염, 신장 결석 등의 장 외의 증상도 비교적 자주 나타난다. 증상의 종류와 정도는 환자마다 매우 다양하며, 증상은 서서히 또는 급속히 나타난다. 크론병의 원인은 아직 정확히 알려져 있지 않지만, 환경적 요인, 유전적 요인과 함께 마이코박테리아 감염, 홍역 바이러스에 의한 감염성 요인이나, 소화관 내에 정상적으로 존재하는 세균에 대한 우리 몸의 과도한 면역반응 때문에 발병하는 것으로 생각되고 있다.

Crohn’s SNPs #

1) NOD2(nucleotide-bindingoligomerizationdomainprotein2)
단백질 발현시키는 CARD15 유전자 돌연변이 : NOD2는 TLR2(toll-like receptor 단백질이 관여하는 보조 T세포 유형1 반응(T helper type 1 response ; Th1 response)에 조절 인자로 작용함. TLR 단백질은 장에 존재하는 세포의 표면에서 발견되는 수용체로 염증 반응을 촉발시키는 기능을 가짐.13 서구인에서는 NOD2 돌연변이가 크론병 환자 가운데 약 15%에서 발견되는 것으로 알려져 있지만, 일본과 중국을 비롯한 한국인에서 관련성이 미약한 것으로 밝혀짐.
2) ATG16L1
세포 내의 성분을 스스로 분해하는 autophagy에 관여하는 유전자로 최근 서양의 Genome-Wide Association Study에서 크론병과의 관련성이 발표되었고, 독일과 뉴질랜드의 후속연구에서 ATG16L1(rs224188)의 유전자 다형성(polymorphism)이 크론병 감수성에 중요한 요인임이 보고되었음. 그러나, 일본인을 대상으로 한 연구에서는 ATG16L1의 12개 locus의 유전적 변이(genetic variation) 중 크론병과 관련성을 보인 locus는 발견되지 않았으며, 국내에서도 ATG16L1은 크론병의 유전적 감수성과 관련이 없음이 보고되었다.
3) TNFSF15
TNFSF15(Tumor necrosis factor ligand superfamily, member 15)은 tumor necrosis factor(TNF) ligand family이며, endothelial cell를 많이 발현한다. 그러나 T, B cell에서 발현되지 않는다. 이 protein은 TNF-alpha and IL-1 alpha로부터 유도되며, 이 cytokine은 TNFRSF25와 TNFRSF6B receptor의 ligand이다. NF-kB와 MAPK signaling pathway를 통해 activation 되어 자기면역질환을 유발하는 autocrine factor로서 역할을 하여 apoptosis를 유도한다.
4) IL23R
친염증성 cytokine인 IL-23의 수용체에 해당하는 유전자이다. IL23R은 염색체 1p31에 위치하고 IL23R 주변에 IL-12 수용체 beta-2 (IL12RB2)도 존재하는데 검색결과 IL12RB2는 크론병과 관련이 없음.
ETC) ATG4B는 ATG16L1이나 IRGM 등과 같은 종류로 자식작용(오토퍼지)과 관계된 유전자이다. OSMR은 염증에 반응하여, 장관에서 베리어를 지킨다. 또한 LY75、CD28、CCL20、NFKBIZ、AHR、NFATC1은 면역세포의 하나인 T세포의 응답성에 관계되어 있다.

Reference #

1) Barrett, J.C. et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn's disease. Nat. Genet. 40, 955–962 (2008).
2) 성균관대학교 산학협력단, 한국연구재단, 미래창조과학부, High-throughput, pooled sequencing of candidate genes to determine genetic susceptibility of Crohn's disease, KISTI, 2014