CpG island #

CpG란? #

그림1 CpG island

출처: https://2wordspm.files.wordpress.com/2020/03/dname_landscape-e1583973356911.png

CG site라는 것은 말 그대로 C(cytosine)와 G(Guanine)가 일렬로 나란히 있는 서열을 말한다. CpG는 단순한 서열의 나열을 의미하는 것이 아니라 C와 G가 phosphate 하나로 연결된 부위를 의미한다. 사실상 메틸화가 안 된 C는 U(urasil)로 쉽게 바뀌기 때문에 GC서열이 발생하는 빈도는 그리 높지 않다. 메틸화가 된 C는 아무런 영향을 받지 않는다.

CpG island의 특징 #

CpG island는 C와 G가 phospate로 연결된 서열이 최소 200bp 이상 연속된 부분이다. 포유류의 CpG island는 0.4kb에서 4kb 정도의 크기를 가진다고 한다. 프로모터 부위에서 발견되는 CpG island는 유전자 코딩 부분의 CpG isalnd는 다르다. 프로모터의 경우 대부분의 C는 메틸화가 되지 않았다. 이는 발현을 위해서는 메틸화가 억제되어야 하기 때문이다.

CpG island와 후성유전학(epigenetics) #

인간의 경우 인간 유전체에는 CpG 라는 이중 염기서열이 다량으로 존재하고 있고 이중 약 70%에 이르는 CpG의 C(cytosine) 염기에는 메틸기(-CH3)가 결합하여 있는데, 이를 ‘DNA 메틸화(Methylation)’라고 부른다. 이러한 DNA 메틸화 현상은 유전체의 각종 반복 서열 등에서 흔히 관찰되며, 이는 유전체의 안정성 유지 등에 중요한 역할을 하는 것으로 보고 있다. 각종 유전자의 상단 5’ 조절부위에 CpG가 밀집된 독특한 영역이 존재하는데 이를 CpG island이라고 하며, 이 경우 CpG의 Cytosine은 대부분 메틸기가 결합하여 있지 않다. 그러나 때에 따라서 Cytosine의 메틸화가 발생하며 이 부위 뉴클레오솜 히스톤 분자들과의 교감을 통해 크로마틴의 구조에 변화를 이끌어 결국 유전자 발현에 영향을 주게 된다. 따라서 유전자의 발현은 DNA 메틸화 및 히스톤 변형 등과 같은 화학적 가역반응에 의해 조절된다고 할 수 있는데, 이처럼 DNA 염기서열의 변화 없이 크로마틴의 구조적 변화, ‘크로마틴 리모델링’에 영향을 주어 유전자 발현이 조절되는 기전에 관한 연구 분야를 ‘후성유전학’(Epigenetics)이라고 한다.

그림1. DNA 메틸화

CpG island의 메틸화에 의한 gene silence #

항시 발현 유전자들의 활성을 반영구적으로 정지시켜야 할 필요가 있을 때, 그들 프로모터의 CpG에 메틸화가 일어나며, CpG 부위 거의 모두가 메틸화되어 버리면 유전자의 활성은 완전히 멈추게 된다. 이러한 경우를 유전자 침묵(gene silence)이라고 한다.

정상적인 개체 발달과정에서 CpG island에 메틸화가 일어나 유전자들의 침묵을 유도한다. X 염색체의 경우, 여성 XX 두 개의 염색체 중 하나는 배아 발달과정에서 불활성화된다. 이때, X 염색체 특정 유전자에서 chromatin remodeling이 시작되어 전체 유전자로 퍼지게 되는데, 재구성을 종결하는 과정에서 CpG island의 메틸화가 일어나 X-염색체 불활성화를 영구화한다.

CpG island의 메틸화 유전체는 genomic imprinting 현상에서도 일어난다. 개체 내에서 유전자가 발현할 때 보통은 양쪽 부모로부터 받은 두 개의 대립유전자를 다 사용한다. 그러나 어떤 유전자는 그것이 어머니로부터 받은 것인지, 아버지로부터 받은 것인지를 구별하고 그중 하나만 사용한다. 모계 대립유전자만 사용할 때는 부계 대립유전자를 잠재우고, 그 반대로 부계가 쓰일 때는 모계를 잠재운다. 이러한 유전자를 각인 유전자라고 하며, 생식세포를 만드는 과정에서 CpG island의 메틸화가 각인 여부를 결정한다.

CpG island의 메틸화와 암 발생 #

생식계열 세포 즉 정자나 난자 유전체의 CpG island는 대체로 메틸화가 되어 있지 않다. 하지만 수정 후 배아 발달과정을 진행하는 체세포에서는 CpG island를 가진 유전자 일부가 메틸화된다. 이는 정상 배아 발달이나 세포분화에 필수적이며 아주 정교하게 조절되는 과정이다. 문제는 체세포에서의 CpG island 메틸화가 암 발생에도 관련되어 있다는 점이다. 예를 들면, 암 발생을 억제하는 유전자(tumor suppressor genes)의 CpG 부위에 메틸화가 일어나면 유전자는 silence 상태가 되어 무작위적으로 발생하는 암을 막지 못한다. 중요한 부분은 암-특이적인 CpG island 메틸화와 정상 발달과정에서 나타나는 CpG island 메틸화가 어떤 차이를 보이는지를 알아내는 것이다.

Reference #

https://terms.naver.com/entry.naver?docId=5751455&cid=61233&categoryId=61233

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