CAR-T치료제 #
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CAR-T치료제
참고 문헌

CAR-T치료제 #

배경 #

암 환자가 증가하고 있고 이를 극복하기 위한 여러 가지 항암제들이 만들어졌으며, 특히 화학 요법, 암세포만 공격하는 표적치료제 등이 개발되었지만, 암을 정복하지 못했다. 이에 내 몸속에 있는 면역세포에 주목하여 새로운 항암제를 개발하는 데에 주목하고 있다.

CAR-T ? #

CAR(Chimeric Antigen Receptor)-T 세포 치료제는 체내의 면역세포를 꺼내 항체의 바이러스 벡터를 활용해 암세포에 특이적인 키메릭 수용체(CAR)를 발현시킨 뒤 다시 넣어주는 새로운 항암제이다. CAR-T 세포는 1세대, 2세대, 3세대 등 세대가 지남에 따라 작은 세포 수를 주사해도 몸 안에 암세포에 대항하는 CAR-T 세포를 많이 만들어 내기 때문에, 주입 후 오랜 시간 체내에서 지속할 수 있는 치료제로 개발될 수 있다.

CAR-T 구조 #

CAR-T 세포는 T 세포를 활성화하는 intracellular signalling molecule에 single-chain variable fragment (scFv)로 구성된 extracellular ligand recognition domain을 연결하여 만들어진다. 그래서 CAR는 크게 3개의 영역으로 구성되는데, 그것은 ectodomain, transmembrane domain 그리고 endodomain 이다.

1. Ectodomain #

세포 외 영역은 세포 외액에 노출되는 수용체의 영역이며 signaling peptide, 항원 인식 영역 및 스페이서로 구성되어있다. 이중 항원 인식 부위인 ScFv는 암세포만을 인식할 수 있도록 암세포 특이적인 항원 펩타이드와 immunoglobuline이 fusion 하여 구성한 chimeric protein이다. 이때, 이를 연결하는 짧은 linker peptide가 서로를 연결하는데, linker peptide는 세포 내 용해도 증가를 위해서 친수성 잔기인 glycine, serine, glutamate과 lysine과 같은 잔기로 구성되어 있다.

2. Transmembrane domain #

Transmembrane domain은 세포막을 가로질러 있는 것으로 hydrophobic alpha helix로 구성되어 있으며, receptor의 안정성을 위해서 매우 필수적인 역할을 한다. 현재까지는 CD28 transmembrane domain이 가장 안정적인 도메인으로 알려져 있다.

3. endodomain #

Endodomain은 ectodomain에서 인식된 항원의 신호를 cytokine이나, interleukin 및 growth factor와 같은 다른 세포에 최종적으로 전달하는 기능을 수행한다. 가장 많이 사용되고 있는 endodomain으로는 CD3-zeta로 3개의 ITAMs으로 구성 되어 있다. CD3-zeta가 가장 효율적으로 T cell 활성화를 일으키는 것은 아니지만, T cell 증식과 survival signaling의 co-stimulation에 필수적인 요소이기 때문에 이용성이 매우 크다.

CAR-T 변천사 #

1세대: DR. Zelig Eshhar에 의해 처음 발견했다. CAR-T의 항원 반응성이 미미해 임상적으로 성공하지 못했다.
2세대: 악성 B세포 CD19를 특이적으로 인식하는 항체가 추가되었으며, 자극 도메인을 통해 T세포 반응을 증폭할 수 있어 많은 수의 CAR-T가 증식할 수 있었다.
3세대: 보조 자극 도메인이 두 개로 추가되었으며, 적은 양의 CAR-T를 투여해도 효율적 세포증식이 가능해졌으며 지속시간도 길어졌다.

적용사례 #

노바티스 TCL019 : 급성 림프구성 백혈병(ALL, Acute Lymphoblastic Leukemia)환자를 대상으로 임상시험으로 몸속에 암세포는 남아 있지만, 증상이 없고 혈액에서 암세포가 검출되지 않는 수준으로 도달했다.
난징레전드바이오텍 LCAR-B38M: 다발골수종 환자에서 100% 반응률을 입증했다

문제점 #

CAR-T 구성체의 낮은 지속력
제조의 복잡성 및 비용
치료제에 대한 암세포의 내성
심각한 독성작용

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