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CADD #
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Combined Annotation Dependent Depletion(CADD) #

웹사이트 http://cadd.gs.washington.edu/

CADD는 human genome에서 small Indel을 포함하여 single nucleotide variants (SNVs)가 유전자 기능에 미칠 수 있는 치명도를 예측/측정하는 툴이다.

Variant의 기능 규명과 스코어링을 위한 툴은 많이 있지만, 이들 대부분은 하나의 정보, 예를 들면 염기 서열 보존도나 혹은 아미노산 변화를 유발하는 missense mutation 등만을 대상으로 평가/측정하는 경우가 대부분이다. 따라서 다양한 정보를 통합하고 체계적으로 스코어링할 수 있는, 폭넓게 적용가능한 메트릭의 필요성이 대두되었다. Combined Annotation Dependent Depletion (CADD)는 이같은 요구를 반영한 툴로서 자연선택을 통해 살아남은 변이들과의 대비를 통해 복수의 annotation 정도를 하나의 메트릭으로 통합한 프레임웍을 제공한다.

CADD는 각 변이(SNVs)에 대해 C-score를 계산하는데, C-score는 allelic diversity, coding/non-coding 변이의 병원성(pathogenicity), 실험적으로 측정된 유전자 조절 효과(regulatory effect)등과 연계점을 이루도록 구조화되었다. 또한 개인유전체 시퀀스의 원인 변이 정보를 반영하고 있다. 마지막으로 GWAS 스터디를 통해 밝혀진 복합형질연관 변이 (complex trait-associated variants)의 경우 C-score를 콘트롤에 비해 유의미하게 높은 수치를 갖도록 고안되었으며 연구 샘플 개수를 반영하며 마찬가지로 큰 스케일의 GWAS 분석 결과의 정확도를 높게 책정하도록 되어있다.

CADD를 이용함으로 넓은 범위의 기능 카테고리에 대해 effect size, 유전학적 architecture를 고려하여 기능적 변이, 치명적 변이, 그리고 질병유발 변이를 정량적으로 우선순위화 할 수 있다.

Reference #

Kircher M, Witten DM, Jain P, O'Roak BJ, Cooper GM, Shendure J. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants. Nat Genet. (2014) 46(3):310-315 (PubMedID: 24487276)

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