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ATGR in breast cancer #
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Biology

AGTR1 overexpression defines a subset of breast cancer and confers sensitivity to losartan, an AGTR1 antagonist #

Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jun 23;106(25):10284-9

1. 연구배경 #

① 유방암의 경우 25~30% 가량에서 ERBB2 의 과발현이 관측됨

② ERBB2를 타겟으로 한 trastuzmab은 임상적으로 좋은 효과를 보임

③ Prostate cancer를 대상으로 한 이전 연구에서 Cancer Outlier Profile Analysis (COPA)를 적용하여 ERG, ETV1를 candidate로 제안하였음

2. 연구결과 #

1) 유방암에서 주요 driver 도출 #

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① 3,157 샘플을 아우르는 31개의 유방암 데이터에 대해 COPA 분석을 실시한 결과, 159개의 meta-outlier를 찾았으며 그 중 20개 가량의 유전자는 대부분의 데이터에서 outlier임을 발견함

② 기존에 잘 알려진 ERBB2는 가장 유의한 outlier였으며 29개의 데이터에서 21번 outlier로 관측되었음

③ 그 다음으로 많이 관측된 유전자는 AGTR로 21개 데이터에서 15번 outlier로 관측되었으며 losartan이 AGTR을 타겟으로 하는 약물임

2) ATGR와 ER, ERBB1의 관계 #

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① AGTR은 ER+ 유방암에서만 발현이 높은 것으로 나타남

② AGTR와 ERBB2는 mutually exclusive하게 발현되는 것을 발견함

③ 45개의 샘플 중 7개에서 20배 이상의 ATGR1 발현을 실험 검증하였으며 특히 2종의 primary 암 및 2종의 전이 샘플에서는 100배 이상의 발현 증가를 확인하였음

3) ATGR 발현과 CNV #

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① Oncomine을 통해 분석한 결과 ATGR은 5개의 데이터에서 coexpression되는 타 유전자가 존재하지 않음을 확인함

② genome 상에 neighboring gene들도 발현 양상이 비슷하지 않음을 확인함

③ FISH를 통해 ATGR locus에 재배열도 없음을 확인함

④ 112개의 데이터를 이용하여 CNV를 확인한 결과 7개 데이터에서 Copy number gain이 발견되었으며 그중 6개는 invasive ductal carcinoma, 1개는 ductal carcinoma에서 발견되었음

4) ATGR 발현 유방암에서Losartan 효과 #

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① H16N2 and HME (human mammary cell)에 ATGR을 과발현한 세포주에 ligand인 AT를 처리한 경우 invasion이 크게 증가하는 하였으며 ATGR의 inhibitor인 losartan를 처리한 경우 invasion증가가 둔화되는 것을 실험적으로 증명함

②ATGR에 AT를 처리한 경우 ERK가 인산화됨을 실험적으로 증명함

③ Oncomine을 이용하여 ATGR이 발현되는 4개의 세포주와 발현되지 않는 3개의 세포주를 찾아내었고 ATGR이 발현되는 4개 세포주에 AT를 처리한 경우에는 invasion이 증가하고 losartan에 의해 invasion증가가 억제 되었으나 ATGR이 발현되지 않는 3개 세포주에는 이러한 현상이 발견되지 않았음

5) ATGR의 xenograft 효과 #

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① ATGR을 과발현하여 xenograft한 경우, 2주 8주에서 암의 크기가 크게 다르지 않았지만 ATGR를 과발현한 그룹에 losartan를 처리한 경우 암이 현저하게 줄어드는 것을 발견하였음

3. 결론 #

본 논문은 Oncomine등의 생물정보학적 툴을 사용하여 AGTR1의 발현이나 CNV가 유방암의 driver로 작용함을 밝혀내었고, 또한 AGTR1을 발현하는 유방암에 대해 특이적인 약물인 losartan의 효과를 검증하였음

4. Methods #

Oncomine사용 (www.oncomine.org 또는 www.oncomine.com에서 실행) Oncogene 유전자인 ERBB2를 검색창에 검색을 하면, 다양한 데이터셋에서 ERBB2의 발현상태를 보여준다.

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[Fig1.Breast cancer의 마커로 알려진 ERBB2 유전자를 검색]

Gene summary view에서 cancer와 nomarmal 비교, 또는 cancer와 cancer 비교 등의 여러가지 데이터들이 있으며 발현이 증가한 데이터셋일때 red, 발현이 감소한 데이터셋일때 blue로 표현된다.

Threshold를 p-value < 0.0001, fold change > 2, Gene Rank (Top 1%), Data type(all) 기준으로 sorting 하면 Fig.2 결과를 볼 수 있다.

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[Fig2.Gene Summary view에서 outlier 부분에 33개의 데이터셋이 있는것(Breast cancer)을 선택]

Summary 맨 우측에 outlier 분석결과가 뜬다. Breast cancer 샘플에서 33개의 데이터셋에서 발현이 증가된 것을 볼 수 있다. 33으로 표시된 작은 box를 클릭하면 Fig3처럼 필터조건이 추가된다.

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[Fig3.필터 조건에 Outlier Analysis와 Breast Cancer가 추가됨]

copy number variation을 본다면 DNA를 입력하면 되지만, 발현 변화를 볼 것이기 때문에 Data type에서 mRNA를 검색한다.

필터에 ERBB2 유전자 외에 다른 모든 유전자들을 살펴보기 위해, 필터에서 ERBB2를 제거한다.

관심있게 볼 분야를 필터에 추가하여 데이터를 좁힐 것이다. 특정 기능을 보기 위해서는 GO관련 키워드를 입력하면 되며, drug target을 볼 것이기 때문에 FDA를 검색하면 약물 관련 데이터셋을 비교할 수 있다. 그리고 모든 데이터셋에서 outlier가 95% 되는 10개의 데이터셋을 선택하여 compare한다.

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[Fig4. Drugbank Targets - FDA approved - Literature- defined Concepts 결과]

가장 COPA 수치가 높은 AGTR1을 집중적으로 보기 위해 FDA 필터를 제거한 뒤, AGTR1을 검색한다. Analysis Type 카테고리에서 Estrogen Receptor Status를 선택하면 Estrogen Receptor 상태에 따라 비교할 수 있다. AGTR1의 발현이 ER positive 상태에서 높은 것을 볼 수 있다.

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[Fig5.]Estrogen Receptor Status에 따른 ATGR1 유전자 발현 비교]

ATGR1을 억제하는 losartan은 ER positive 유방암 환자에서 효과를 보일 것으로 판단할 수 있다.

[출처 : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 19487683]

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