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AOP(독성발현경로) #
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독성발현 경로 (Adverse Outcome Pathway, AOP) #

배경 #

20세기까지 수행해온 전통적인 독성 평가방법은 특정 화학물질에 대한 직접적인 영향을 예측하는 독성평가로 비용과 시간적인 부분에 있어 한계에 이르게 되었습니다. 하지만, 21세기 독성 유전체 기술, 생물정보학 기술, 시스템 생물학, 전산 독성학 등 여러 가지 방법론을 활용하여 독성평가에 대한 접근성이 용이해 지면서 효율적이고 경제적으로 세포와 조직 수준에서의 독성평가가 가능해 지게 되었습니다. 이러한 독성평가의 발현에 대한 변화 추이를 연구하는 방법론으로 독성발현 경로 (AOP)가 등장하게 되었습니다. OECD, 미국, EU에서도 향후 독성 테스트 및 평가를 위한 가장 핵심적인 개념으로 AOP를 꼽고 있습니다.

AOP의 개념 #

AOP는 분자적 수준에서부터 발생할 수 있는 역작용까지의 메커니즘을 전달할 수 있는 생물학적 지도라고 할 수 있습니다. 화학물질이 생물학적 상호작용에 미칠 수 있는 영향을 DNA 결합, 단백질산화, 리셉터/리간드간의 상호 작용등 분자 수준 초기부터의 메카니즘, 또한 순차적으로 발생되는 유전자의 활성, 조직발달 또는 세포내 화학적 변화등, 그리고 최종적으로 인간이나 생태학적으로 나타나는 영향 즉, 사망, 생식장애, 암, 멸종등과 같은 영향에 대한 나타내고 있습니다. 즉, AOP는 약물이 부작용을 나타내기 위해 어떻게 생명체의 항상성 시스템(homeostatic system)에 변화를 일으키는지를 보는 것이라고 정의할 수 있습니다.

Image <출처: Perkins(US-Army) 2011. Emerging Science for Environmental Health Decisions. Mixtures and Cumulative Risk Assessment: New Approaches Using the Latest Science and Thinking about Pathways>

AOP는 개체나 군집에서 분자수준 초기 현상, 중간현상, 악영향 사이의 연결에 대한 기존 지식을 나타내며, 화학물질과 상호작용하는 분자수준 초기 현상(Anchor1)부터 생물학적 표적이 위해성 평가에 직접적으로 영향을 받아 악영향 현상이 나타나는 단계(Anchor2) 과정을 의미합니다. 또한 분자수준 초기 현상(MIE)과 최종 종말점 사이의 선형적/비선형적 사건의 연속으로 복잡하게 표현되기도 합니다.

Image <출처: Ankley et al. Environ.Toxicol.Chem. 2010. 29(3): 730-741.>

AOP의 활용 #

단기적으로는 화학물질 카테고리와 구조 활성 상관관계를 통해 기존 정보와 새로운 정보의 해석을 기반으로 최소한의 실험으로 최대한 유용한 정보를 얻을 수 있도록 하는 실험 전략을 개발하는 것이며, 이를 기초로 장기적으로는 메커니즘 기반의 연구 및 동물실험을 최소화할 수 있도록 화학독성 평가법을 개발하여 화학물질에 대한 불확실성은 낮고 인간과의 상관성은 높은 독성 평가법을 개발하고자 하는 것입니다. 현재 AOP를 구축중인 국가는 미국(38건)이 주도하는 가운데 EU(10건), 스위스(5건), 캐나다(5건), 영국(4건), 일본(3건), 한국(2건), 벨기에(2건), 핀란드(1건), 노르웨이(1건), 아일랜드(1건)입니다.

AOP의 평가 #

AOP는 질적, 양적 이해가 제대로 분석되어 데이터의 신뢰성과 견고성을 주기 위한 것이기 때문에 다음과 같은 기준을 고려하여 평가됩니다.


* 평가기준 :
- 용량반응 관계 일치 정도
- 주요현상과 부작용과의 일시적 일치정도
- 부작용과 초기 현상 조합의 갇오, 일관성, 특이성의 일치정도
- 생물학적 타당성, 일관성, 실험적 증거의 일관성의 정도
- 대체 메커니즘
- 불확실성, 불일치, 데이터의 격차

참고 #

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