항생제 내성 #

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JehongLee 2018-02-23 06:30:36
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jmkang 2018-07-09 00:50:24

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Category: Biology

항생제 내성(Antimicrobial Resistance) #

항생제 내성 정의 #

항생제에 의해 치료가 가능했던 질병들이 이제는 하나 이상의 항생제에 대해 내성을 보유하게 되어 항생제에 노출되어도 생존할 수 있는 약제 내성균을 말하며, 주요 원인은 세균의 유전적 변이이다.

항생제가 작용점에 도달하지 못하거나 작용점이 아예 존재하지 않거나 변화되어 항생제가 작용하지 못한다면 세균은 내성을 나타내거나, 돌연변이를 통해 항생제에 대한 저항성을 가지게 된 균주들이 생겨난다. 따라서 점점 더 항생제에 내성력이 강해진 병원균들이 생겨나며 이 때문에 치료를 위하여 더 강력한 항생제를 사용하게 되는데, 그러다가 결국 어떤 강력한 항생제에도 저항할 수 있는 박테리아가 생겨나기도 한다. 이를 슈퍼박테리아(Super bacteria)라고 한다.

항생제 내성 역사 #

1928년 알렉산더 플레밍에 의해 최초의 항생제 페니실린(Penicillin)이 발견되면서 1940년 이후 수많은 감염 질환의 완치가 가능해졌다. 이후 1960년대까지 항생제의 개발이 활발했지만, 새로운 계열의 항생제 부재와 기술의 한계, 그리고 빠르게 증가하는 각종 세균의 내성 문제 등으로 이후 항생제 개발은 감소하기 시작했다. 그중에 질병의 빈도가 가장 높은 세균 감염 질환의 치료제에 대한 내성은 의학적으로나 사회적으로 심각한 문제가 되고 있다. 그러나 2000년 이후 바이오 기술의 발달과 적절한 치료제의 부재로 개발이 다시 활기를 띠기 시작하면서 2014년부터 미 FDA 승인 항생제 신약 수가 빠르게 증가하고 있다.

그림 1. 실험에 몰두 중인 플레밍(출처 : Wikipedia)

그림 2. 플레밍은 포도상구균을 기르던 배지(왼쪽), 푸른곰팡이(오른쪽)에서 나온 물질이 포도상구균을 죽였다고 추정(출처 : 네이버캐스트)

하지만 한때 항생제에 의해 치료가 가능했던 질병들이 이제는 하나 이상의 항생제에 대해 내성을 보유하고 있고, 새롭게 출시된 마지막 수단의 항생제는 값이 비싸서 치료제가 있어야 하는 사람들에게는 정작 손이 닿지 않는 문제가 발생하고 있다. 이로 인해 치료가 어려워지고 환자의 사망률이 높아지면서, 개인과 사회적으로 모두 비용이 증가하고 있다.

항생제 내성균 발생배경 #

질병의 빈도가 가장 높은 세균 감염 질환의 치료제에 대한 내성은 의학적으로나 사회적으로 심각한 문제이다. 감염이 있는 대부분 환자가 반드시 내성균을 갖는 것은 아니지만, 세균 내성은 중요한 소수의 감염된 환자들에서 발생할 수 있으며, 특히 기저 질환이 있거나 입원이 잦거나 항생제에 자주 노출된 환자들의 경우에 항생제 내성이 발생하게 된다.

항생제에 대한 내성이 생기는 이유는 다양하지만, 몸이 약효 자체에 익숙해지는 게 주된 원인이다. 특정 약물을 오래 복용하면 간과 콩팥이 해당 약 성분을 분해하는 능력이 향상된다. 특정 항생제에 대한 내성은 지역별, 나라별로 다르지만, 특히 저개발국가에서 감염성 질환에 대한 항생제 남용이 항생제 내성의 주요 원인으로 작용한다. 이로 인해 같은 양을 먹어도 약 성분을 빨리 분해해 몸 밖으로 내보내 효과가 떨어지는 것이다. 또 특정 항생제에 내성을 갖는 항생제 내성균이 증식하는 것도 원인이다. 내성균은 항생제를 오남용해 복용하면 생기기 쉽다. 특히 약을 먹다가 임의로 복용을 중단하면, 남아있는 세균이 유전자 변이를 일으킨다. 변형된 세균은 특정 항생제에 반응하지 않도록 세포막을 강하게 만든다.

그림 3. 항생제 내성 유전자가 전달되는 캐리백 현상 모식도(출처 : KAIST 제공=연합뉴스)

최근 한국과학기술원(KAIST)은 생명화학공학과 이상엽 교수와 덴마크 공대(DTU) 노보 노르디스크 바이오 지속가능센터 공동 연구팀이 박테리아 병원균의 항생제 내성 획득 작동 원리를 밝혔다.

'캐리백(carry-back)'이라고 이름 지은 이 과정을 살펴보면 우선 박테리아 간 성교에 해당하는 접합(conjugation)으로 인체 감염균 유전물질(DNA) 일부가 방선균으로 들어간다. 이 과정에서 항생제 내성 유전자 주위에도 감염균 DNA가 들어가는 경우가 생긴다. 방선균이 죽어 세포가 깨지면 항생제 내성 유전자와 감염균 DNA 조각이 포함된 DNA도 함께 튀어나오게 된다. 이렇게 배출된 항생제 내성 유전자에는 인체 감염균 일부 DNA가 공존하고 있다. 이런 절차로 인체 감염균이 항생제 내성을 획득하게 된다고 연구팀은 설명했다.

주요 병원균의 항생제 내성 현황 #

메티실린 내성 황색포도알균(methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) #

황색포도알균은 폐렴, 균혈증, 심내막염, 수술 창상 감염 등 병원에서 발생하는 감염증의 중요한 원인균으로써, 항생제 내성은 페니실린 내성, 메티실린 내성 및 반코마이신 내성으로 구분할 수 있다. 이 중 임상적으로 가장 중요한 문제는 MRSA(methicillin-resistant Staphylococcus aureus)이다. MRSA는 1970년대 말부터 영국과 호주 등지에서 새로운 유행 균주가 등장한 이후 전 세계적으로 빈도가 급격히 증가하였다.

반코마이신 내성 장알균(Vancomycin-resistant Enterococci, VRE) #

장알균은 피부, 점막, 위장관 등에 흔한 상재균이기 때문에 장알균이 동정 된 경우 감염과 단순 집락화(colonization)된 경우를 구분해야 한다. 장알균 중 실제 주요 감염을 일으키는 균종은 Enterococcus faecalis와 Enterococcus faecium로 과거에는 E. faecalis에 의한 감염이 그 외 장알균 감염에 비하여 약 10배 정도 흔하다고 알려졌으나 최근 E. faecium에 의한 감염이 상대적으로 늘고 있다. 최근 장알균이 병원 감염을 일으키는 빈도가 증가하고 있으며, 다제 내성의 증가로 그 임상적 중요성이 증대되고 있다.

마크로라이드 내성 폐렴알균(macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae) #

폐렴알균은 폐렴, 중이염, 부비동염 및 세균성 수막염의 가장 흔하고 중요한 원인균이다. 페렴알균의 항생제 내성은 페니실린 내성, 마크로라이드 내성, 퀴놀론 내성 및 다제 내성으로 구분할 수 있다. 역학적으로 볼 때 가장 문제가 되는 폐렴알균 내성은 마크로라이드 내성이다. 폐렴알균의 마크로라이드 내성은 1990년대 이후부터 전세계적으로 크게 증가하고 있다.

ESBL 생성 폐렴간균과 대장균(ESBL-producing Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli) #

폐렴간균과 대장균에서 가장 문제가 되는 항생제 내성은 광범위 cephalosporin 계열 항생제에 내성을 나타내는 ESBL(extended-spectrum β-lactamase)의 생성이다. ESBL을 생성하는 균주의 경우 실험실적으로 cephalosporin에 감수성을 나타낸다고 하더라도 임상적으로 치료 실패를 나타낼 가능성이 크므로 모든 cephalosporin 계열 항생제에 내성인 것으로 간주한다. ESBL 생성 균주에 의한 균혈증의 위험인자로는 담즙 배액관 거치, 이전 항균제 사용력, 배뇨관 거치, 이전에 침습적 처치를 받은 경우 등이 알려져 있다.

다제 내성 녹농균(multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa) #

원내감염의 주요 원인균 중의 하나인 녹농균은 폐렴, 균혈증, 요로감염 등을 주로 일으킨다. 최근 세 가지 이상 계열의 항생제에 내성을 나타내는 다제 내성 녹농균에 의한 감염이 문제가 되고 있다. 녹농균 감염에는 병합요법이 추천되는데 그 이유는 서로 다른 기전을 가진 항균제 사이에 상승작용을 기대할 수 있고, 항균 범위를 넓혀 초기 부적절한 항균 치료를 예방하며 내성의 발생을 예방하기 위함이다.

다제내성 Acinetobacter species #

Acinetobacter species (spp.)는 녹농균과 더불어 병원 감염에서 문제가 되는 원인균 중 하나이다. 녹농균과 비교하여 매우 빠른 내성률의 증가 속도를 보인다.

항생제 내성 관련 DB #

ARDB #

ARDB(Antibiotic Resistance Genes Database)는 12개의 항생제 표적 유전자에 대한 돌연변이 저항성 정보를 포함하고 있는 데이터베이스로 BLAST 기능을 제공한다. 무료로 이용할 수 있지만 2009년 7월 3일(version 1.1) 이후로 업데이트가 이루어지지 않고 있다.

현재 ARDB에는 13,293개의 유전자, 377개의 유형, 257개의 항생제, 3,369종 및 124개의 속에 대한 항생제 내성 정보를 포함하고 있다.

그림 4. ARDB

CARD #

CARD(The Comprehensive Antibiotic Resistance Database)는 항생제 내성 유전자 정보 및 표현형 정보를 담고 있는 데이터베이스로 무료로 이용할 수 있으며, 2018년 4월 현재까지도 활발히 업데이트가 이루어지고 있다.

현재 CARD에는 3,996개의 Ontology Terms, 2,506개의 Reference Sequences, 1,211개의 SNP, 2,435개의 Publications, 2,536개의 AMR Detection Model 정보를 포함하고 있다.

CARD에는 상동성 및 SNP 모델 기반의 저항성 예측을 위한 서열 분석 툴을 제공하고 있다.

* BLAST, RGI(Resistance Gene Identifier)

그림 5. CARD

ResFinder #

ResFinder 3.0은 Center for Genomic Epidemiology에서 제공하는 서비스로 항균성 내성 유전자 및 박테리아의 염색체 돌연변이 서열을 확인할 수 있는 검색엔진이다.

그림 6. ResFinder

ResFams #

Resfams는 CARD(The Comprehensive Antibiotic Resistance Database), LacED(Lactamase Engineering Database) 등의 항생제 내성 단백질 서열과 Pfam 및 TIGRFam 데이터베이스의 정보를 추가하여 구축되었다.

폭넓은 기능 검증을 거쳐 beta-lactams, aminoglycosides, fluoroquinolones, glycopeptides, macrolides, tetracyclines에 대한 항생제 내성 유전자 정보를 포함하고 있으며, 항생제 내성 기능을 하는 54개의 단백질 군의 2,454개의 서열을 예측하였다.

그림 7. ResFams

Patric #

Patric은 미생물 관련 유전체 정보 및 ARDB(Antibiotic Resistance Genes Database), CARD(The Comprehensive Antibiotic Resistance Database)에서 항생제 내성 관련 정보를 연계하여 제공하고 있다.

현재 97개의 항생제, 21,720개의 AMR(Antimicrobial Resistance)표현형 데이터, 257,082개의 AMR 유전자 및 671,460개의 AMR 유전자 영역 정보를 포함하고 있다.

그림 8. Patric

PAIDB #

PAIDB(Pathogenicity Island Database)는 병원균 내에 존재하는 감염병 관련 유전인자와 항생제 내성 유전인자 정보를 포함하고 있는 데이터베이스로 병원성 및 항생제 내성 유전자를 무료로 검색하고 예측할 수 있다.

현재 2,673종의 미생물 유전체를 분석하여 1,596개의 병원성 유전자군과 210개의 항생제 내성 유전자군을 예측하였다.

그림 9. PAIDB

참고문헌 #

Alexander J. McAdam1, Antibiotic Resistance: How Serious Is the Problem, and What Can Be Done?, Lab Med Online Vol. 3, No. 2: 124-127, April 2013
Eunju Shin, Antimicrobials and Antimicrobial Resistant Superbacteria, Ewha Med J 2017;40(3):99-103
항생제 무용지물 만드는 내성 획득 원리 찾았다, 연합뉴스
항생제 내성의 위협… 내성 안 생기는 복용법은?, 헬스조선
Yoon SH*, Park YK, and Kim JF. 2015. PAIDB v2.0: exploration and analysis of pathogenicity and resistance islands Nucleic Acids Res. 43:D624-D630
Jae-Hoon Song, Current status and future strategies of antimicrobial resistance in Korea, 대한내과학회지 제77권 제2호 2009