항균펩타이드(항균펩티드)[antimicrobial peptide, antibacterial peptide] #

항균펩타이드는 항균성 단백질이라고도 하며, 생물체에는 생체의 선청성 면역계 및 숙주방어에 중요한 역할을 담당한다. 대식세포의 과립에 들어있는 항균성 펩타이드 또는 단백질의 총칭이다. 항균 펩타이드는 지구 상의 거의 모든 생물체에서 발견되고 있으며, 이들 생명체의 선천성 면역 체계에서 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

현재까지 수많은 종의 생물체로부터 발견된 항균펩타이드는 bacteria, fungi, protozoa, virus 등의 미생물에 대해 그 작용 범위가 매우 넓을 뿐만 아니라, 그 특이한 작용 기작 때문에 최근 사회적 문제로 대두되고 있는 항생제 남용으로 인한 항생제 저항성 문제를 해결할 수 있는 중요한 항생물질로 각광 받고 있는 실정이다.

최초로 발견된 것은 1980년대이고, 현재 100종을 넘는 항균펩타이드가 동정되었다. 인간의 경우에는 피부나 구강내, 호흡기, 요로 등에 분포되어 있다.

항균펩타이드의 종류 #

β-defensin-2(hBD), cathelicidin(hCAP18) C말단절편 LL-37, dermicidin(DCD), 세린단백질가수분해효소 및 그의 유사체인 cathepsin G, 에스테르가수분해효소, cationic antimicrobial peptide, CAP37/아주로시딘 등의 세르프로시딘과 단백질, 살균상/막투과성 항진(BPI)단백질 등이 있다.
각각의 분자에 따라서 항균스펙트럼이 다르지만 세균, 진균에 대해 살균활성을 하여 감염방어에 작용한다.

Membrane-active AMP #

항균펩타이드의 작용기작 #

항생 펩타이드의 항생 활성은 미생물의 세포막에 대한 특이적인 작용에서 기인하는 것으로 알려져 있다. 이 중 몇몇 항균 펩타이드는 미생물에 대한 항생 활성의 작용 기작이 표적세포(target cell)의 인지질 이중층막과의 결합에 관련되어 있고, 펩타이드의 양쪽 친매성(amphilathic)에 의한 세포막 상의 ion channel 또는 pore의 형성이 세포막의 막 전위를 변화시키거나, 세포막을 파괴하여 결국에는 세포의 사멸(cell lysis)에 이르게 한다.

즉, 작용 메커니즘을 두 단계로 설명하자면, 먼저 양전하를 띤 항균 펩타이드가 세균 세포막의 음전하를 띤 분자들과 정전기적 결합을 형성합니다. 다음으로, 펩타이드는 지질 이중층에 삽입되어 세포막을 관통하는 구멍을 형성합니다.

그동안의 많은 연구를 통해 밝혀진 이러한 항생 펩타이드의 세포막에 대한 작용은 크게 ‘barrel-stave’, ‘carpet’, ‘toroidal-pore’의 세 가지 모델로 구분될 수 있다.

• 작용 메커니즘 모델
  

그림1| Membrane-active AMP가 세포막 전위를 소실시키는 작용기작

• 1) ‘barrel-stave’ 모델
  

  ‘barrel-stave’ 모델은 세포막에 붙은 다수의 helix 형태를 가진 항생 펩타이드가 축적되고 세포막으로 삽입되어 펩타이드의 소수성 부분이 지질과 결합함으로써 결국 펩타이드가 세포막을 관통하는 pore를 형성하게 된다.
  

• 2) ‘carpet’ 모델
  

  ‘carpet’ 모델은 항생 펩타이드의 양전하를 가지는 부분이 세포막의 음이온성 인지질의 머리 부분에 결합함으로써 세포막 표면을 덮는다. 이 경우, 펩타이드의 농도가 높아지면 펩타이드는 detergent의 역할을 하여 micelles를 형성하게 하여 세포막이 이중층 구조를 파괴하게 된다.
  

• 3) ‘toroidal-pore’ 모델
  

  ‘toroidal-pore’ 모델은 helix 형태의 펩타이드가 세포막으로 침투하여 지질 단층이 구부러지도록 하여 pore를 형성하게 하는 것으로 물리적인 방법으로 세포막의 기능이 상실된다는 이론이다. 이 모델의 경우에는 pore의 내부가 지질의 극성 머리 부분이 pore의 내부를 형성하게 된다.
  

• 효과와 한계
  모든 항균펩타이드가 세포막에 작용하여 항균력을 나타내는 것은 아니다. 일부 펩타이드들은 최소 저해 농도에서도 대장균의 막을 최대로 교란시키지만, 다른 펩타이드들은 MIC 농도에서 막 전위를 교란시키지 못하는 것으로 나타난다.
  이는 세포막 전위 소실 정도와 항균력 사이의 명확한 상관관계가 없음을 시사하며, 최근 연구에서는 세포막에 직접 작용하지 않고 세포막을 투과하여 세포 내 타겟에 작용하는 non-membrane-active AMP들이 발견되고 있다.
  

Non-membrane-active AMP #

현재까지 알려진 non-membrane-active 항균펩타이드 중에서 buforin II를 제외한 대부분은 proline 잔기를 다수 포함하여 non α-helical extended structure를 형성한다.
Proline은 peptide backbone을 굽힘으로 유도하는 특성으로, 특히 항균펩타이드에서는 이 구조적 특성이 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.

• Proline의 영향과 실험 결과
  일부 펩타이드에서 proline을 치환한 결과, proline 잔기 수가 증가할수록 α-나선 형성 정도가 감소하였으며, 항균력은 유지되더라도 막 전위 교란 정도가 감소하는 것으로 나타났다. 이 결과는 proline을 포함한 펩타이드가 세포막이 아닌 세포 내 타겟에 작용할 가능성을 시사한다.
  

• 펩타이드의 내부적 작용 및 효과
  Non-membrane-active AMP들은 세포 내로 들어간 후, DNA/RNA와 상호 작용하거나, 단백질 및 세포벽 합성을 억제하며, 특정 효소의 작용을 억제하는 등의 내부적인 작용을 통해 세균을 효과적으로 제거하는 것으로 확인된다.
  즉, Non-membrane-active AMP들은 세포막에 직접 작용하지 않고 세포막과 결합한 다음 세포 내로 들어가 특정 타겟(DNA, RNA, 단백질)에 작용한다. 그림2는 Non-membrane-active AMP들의 대장균에 대한 작용을 모식적으로 보여준다.

그림2| Non-membrane-active AMP 작용기작

• 결론
  Proline을 포함한 항균펩타이드는 단순히 세포막을 관통하는 것 이상의 기능이 있음을 보여준다. 세포 내로 들어간 후에도 특정 세포 내 분자와 상호 작용하여 세균을 효과적으로 죽이는 새로운 작용 메커니즘은 항균펩타이드의 다양한 활용 가능성을 시사하며, 앞으로의 연구에서 더 많은 펩타이드의 발견과 이해가 기대된다.
  

Reference #

1. https://www.kormb.or.kr/home/kor/bioin/down.asp?vid=233
2. Akiko Tenma, Hironori Nakagami, 2012, "안티에이징효과와 항균작용을 겸비한 기능성펩타이드의 개발", AnGes MG, Inc, 연구개발부, 오사카대학 대학원

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