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질병 네트워크 #
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Analysis

질병 네트워크 뷰 #

Computational and structural biotechnology 저널에서 Pathway Studio 9.0외 다양한 생물학적 툴(DAVID, IPA등)을 이용한 파킨슨병 네트워크 뷰가 발표되었다(1). 대표적인 노인성 질환인 파킨슨병은 뇌의 노화현상으로 유전요인과 환경요인의 상호작용으로 인해 발병된다는 가설이 보편적이며, 치매 다음으로 흔해 100명당 1~2명 꼴로 발생하고, 조기 진단이 매우 중요하다.

연구팀은 파킨슨병 네트워크 뷰가 대표적인 신경퇴행성 질환인 치매 (Alzheimer), 헌팅턴 무도병 (Huntingtun's chorea)등 광범위한 유전적 네트워크를 형성하는 기반이 될 수 있을 것이라고 발표하였다. 이러한 분석은 선별된 유전자들이 대표적인 신경퇴행성 질환의 공통적인 메카니즘을 가지고 있음을 확인하고, 이러한 네트워크 분석을 기반한 향후 연구는 파킨슨병과 같은 복잡한 신경 퇴행성 질환의 새로운 치료 타겟이 될 수 있다. 다만, 이러한 네트워크 뷰가 한정적이며, 부분적이어서 신경 퇴행성 질환과 같은 매우 복잡한 생물학적 pathway를 설명하기에는 빙산의 일각에 불가하다.

실제 복잡한 생물학적 경로를 가지고 있는 질병들의 원인과 치료방법에 대한 수많은 연구가 진행되고 있은 현 시점에서 기존의 공개 정보들의 모아 잘 구성된 분석 프레임(well-made in-silico famework)에 적용한다면, 질병 치료를 위한 자체적인 파이프라인을 구축할 수 있지 않을까 하는 기대로 짤막하게 리뷰하고자한다.

다음은 파킨슨병 네트워크 뷰를 형성하기 각 단계별 워크플로우이다.

Step 1. 유전자 발현 데이터 셋 확인 (Identify microarray gene expression datasets): NCBI GEO 데이터 셋에서 diseased/control 상태의 원하는 샘플의 유전자 발현 정보 수집 (2).

Step 2. 주요 DEGs 선별(Detection of significantly differentially expressed genes): 데이터의 일관성을 위해서 pre-preprocessing, normalizing, post-normalizing은 동일한 방법을 사용한 데이터를 선별하고, GEO데이터 셋에서 CEL 파일의 raw 데이터를 다운받아 R 프로그램으로 분석. 단, 샘플처리, 데이터 일괄처리 등으로 인한 gene과 array간의 시스템적인 차이를 보완하기 위해 선별된 모든 데이터들을 RAM(Robust Multi-array Average)(3), eBay(empirical Bayes) 통계 처리하여 주요 DEGs를 선별. (p-value<0.05)

Step 3. "Seed genes" 생성: 연구팀은 GEO에서 3개의 데이터 셋 (GSE8397 HG-U133A, GSE8397 HG-U133B, GSE20295 HG-U133A)를 선별하여 중복되는 SDEGs들을 제거하고 각 조직 별, 그리고, 조직에 상관없이 diseased/control 대비 DEGs들의 공통되는 SDEGs 267개를 선별. (p<0.01)

Step4. 파킨슨병 관련 새로운 유전자와 타겟 약물을 확인하기 위한 다양한 신경 퇴화질환 네트워크 구축: 2천만개의 NCBI PubMed abstract들과 88만개의 full-text가 공급되고 있는 PathwayStudio9.0 ResNet 9.0(2011.10.15 released) DB를 이용하여 신경퇴화 process와 관련된 direct interaction(DI), shortest-path(SP), common targets, 다양한 regulator를 분석하고, 분석된 정보로 부터 신경퇴화 관련 유전자들과 선별된 267개 SDEGs와 상관관계를 분석.

Step 5. GO 분석: DAVID, IPA를 이용한 GO 분석, Pathway Studio의 Pathway enrichment analysis를 통해 파킨슨병 pathway 분석

Step 6. 기계론적 분석: DAVID 분석에서 얻어진 결과를 KEGG와 GO카테고리로 분석해서 공통으로 관련하고 있는 최종 46개의 유전자를 이용하여 질병 네트워크를 통합적으로 분석 (4).

특별히 더 주목할 만한 사항은 이러한 분석으로 새롭게 17개의 유전자들이 파킨슨병과 관련된 주요 유전자임을 확인하고, 또한 17개의 유전자들이 질병 메카니즘 조절에 주요 역할을 할 수 있는 가장 근접한 pathway에서 발견되었음을 확인할 수 있었다는 것이다. 기존에 밝혀진 miRNA(5)외 추가적으로 7개의 microRNA를 확인하고, 새롭게 밝혀진 miRNA-mRNA의 interaction을 밝히고, 17개의 유전자들이 파킨슨병 뇌조직 뿐만 아니라, 치매 (Alzheimer), 헌팅턴 무도병 (Huntingtun's chorea)의 signal pathway에도 관여하여 모든 신경 퇴행성 질환에 공통적인 메카니즘을 이해하는 근거를 제시하였다. 결론적으로 네트워크 뷰를 통해 파킨슨병의 분자 메카니즘(신경보호, 질병유발 등)을 촉발시키는 3개의 유전자(CX3CL1, SEMA6D, ILI2B)를 찾아서 이들이 향후 새로운 파킨슨병 치료를 위한 타겟이 될 수 있다고 제안하였다.

물론, 이러한 in silico 상의 결론은 많은 검증 절차가 필요하기 때문에 우리가 추구하는 최상의 결과를 제공하진 않지만, 이러한 시도는 다른 질병치료를 위한 연구에 적용할 만한 충분한 가치를 가진다. 일반적으로 많은 생물학자들은 각자가 가지고 있는 나무들을 모아 숲이 우거지길 기대하며 연구에 주력한다. 이런 의미에서 생물정보학은 먼저 숲이 얼마나 우거져 있는지를 확인하고, 분류한 후 가장 실한 나무를 찾는 생물학자들의 훌륭한 훈련도구인 셈이다.

Reference

  1. Sreedevi Chandrasekaran a, Danail Bonchev, (2013) A Network View on Parkinson’s Disease, Computational and structural biotechnology J. 7(8)

  2. Groettrup B. Boeckmann M, Strephan C., Marcus K., Grinberg LT, Meyer HE, Park YM (2012) Translational protemics in neurodegenerative diseases-16th HUPO BPP workshop Sep. 5, 2011, Geneva, Switzerland. Proteomics 12: 356-358

  3. Irizarry RA, Hobbs B, Collin F, Beazer-Barclay YD, Antonellis KJ, et al (2003) Explorarion, normalization, and summaries of high density oligonucleotide array probe level data. Biostatistics (Oxford England) 4: 249-264

  4. Kanehisa M. Goto S(2000) KEGG:kyoto encyclopedia of genes and genomes. Nucleic acids research 28:27-30

  5. Mouradian MM (2012) MircoRNAs in Parkinson's disease. Neurobiology of disease 46: 279-284

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